胰腺癌是典型的免疫“冷”肿瘤，预后差、治疗手段匮乏；本系列研究解析了三级淋巴结构（TLS）在胰腺癌中的特征、功能和形成机制，探讨基于细胞治疗靶向TLS实现免疫增敏干预的策略和可行性，具有重要基础和临床转化意义。

在胰腺癌中，单纯存在离散的免疫细胞并不足以诱发有效的抗肿瘤免疫，这些细胞必须在特定的生态位[如三级淋巴结构（TLS）]中聚集、接触、互作，方能实现抗原呈递和免疫应答，为患者生存带来益处。然而，胰腺癌TLS的预后意义、空间结构和细胞特性仍未完全阐明；此外，随着新辅助治疗在胰腺癌中的广泛应用，深入了解药物治疗对于胰腺癌TLS的影响，对于理解术前/后干预与胰腺癌免疫微环境的复杂相互作用以及优化患者的临床治疗方案决策具有重要意义。

申请人团队前期应用多色荧光免疫组化（mIHC）和基于范例的机器学习数字化图像处理（inform2.4和Halo3.2）等技术，对380例初治和136例新辅助化疗患者瘤内TLS的空间结构、细胞组成和临床意义进行了系统性阐述，并展示了新兴技术在临床病理分析中的价值和应用前景。

研究表明，化疗药物对患者免疫微环境可能带来的“双刃剑”效应，并首次提出新辅助化疗可能导致瘤内TLS的免疫激活功能的特征改变，研究论文“Characterization of intratumoral tertiary lymphoid structures in pancreatic ductal adenocarcinoma: cellular properties and prognostic significance”发表于肿瘤免疫学权威期刊Journal for ImmunoTherapy of Cancer (JITC)^[1]。

值得注意的是，仅有约20%的临床胰腺癌组织中存在瘤内TLS。因此，如何改善胰腺癌免疫微环境的淋巴细胞组成，促进TLS的发生、发展正在成为一个有吸引力的胰腺癌治疗研究领域。以往研究多聚焦TLS对B细胞的分化、成熟的调控，而申请人的基于临床样本的前期工作则发现，抗肿瘤T细胞的形成、浸润和激活也是TLS抗肿瘤免疫功能的关键，并据此分别开展了两项关于胰腺癌T细胞免疫功能增强策略的基础-临床前转化工作。

第一个工作是采用胰腺癌TLS中巨噬细胞特征的趋化因子受体CXCR2修饰CAR-T细胞，使其获得更好的浸润和肿瘤杀伤功能，相关工作以研究论文“Ectopic CXCR2 expression cells improve the anti‐tumor efficiency of CAR‐T cells and remodel the immune microenvironment of pancreatic ductal adenocarcinoma ”近期发表于Cancer Immunology, Immunotherapy^[2]。 

第二个工作则是针对T细胞免疫的天然受体TCR开展胰腺癌患者的个性化筛选和功能检测，相关工作以研究论文“Antigen/HLA-agnostic strategies for Characterizing Tumor-responsive T cell receptors in PDAC patients via single-cell sequencing and autologous organoid application“近期发表于肿瘤学权威期刊Cancer Letters ^[3]。

上述工作进一步增强了我们对胰腺癌免疫微环境，TLS结构功能和T细胞免疫应答机制的理解，有望为重塑肿瘤免疫微环境、治疗胰腺癌提供新的线索。

1.  Zou, X., et al., Characterization of intratumoral tertiary lymphoid structures in pancreatic ductal adenocarcinoma: cellular properties and prognostic significance. J Immunother Cancer, 2023. 11(6).

2.  Dai, Z., et al., Ectopic CXCR2 expression cells improve the anti-tumor efficiency of CAR-T cells and remodel the immune microenvironment of pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer Immunol Immunother, 2024. 73(4): p. 61.

3.  Wang, X., et al., Antigen/HLA-agnostic strategies for Characterizing Tumor-responsive T cell receptors in PDAC patients via single-cell sequencing and autologous organoid application. Cancer Lett, 2024. 588: p. 216741.

复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科和上海市胰腺肿瘤研究所的虞先濬教授、刘辰教授课题组，自2010年建科、2012年建所以来，以“三个并举”为宗旨，即“临床科研并举，外科内科并举，开放微创并举”，积极推动学科发展，是目前国内规模最大的胰腺肿瘤诊疗中心和临床医师医教研中心，教育部“985平台”肿瘤学重点建设发展学科，中国抗癌协会胰腺癌专业委员会主任委员挂靠单位。目前团队共获得基金课题、人才计划、科技奖项逾百项；同时在Journal of Clinical Oncology、GUT、Annals of Surgery、Cell Reports Medicine，Cell Research、Autophagy、Clinical Cancer Research、Cancer Research等肿瘤学、外科学权威杂志共发表SCI累计350余篇，在国内外同领域具有重要的学术影响力。