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2024年1月2日，基于一项前瞻性、随机、阳性药平行对照、全球多中心Ⅲ期注册研究RATIONALE-301，替雷利珠单抗正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准，用于不可切除或转移性肝细胞癌（HCC）的一线治疗。目前，替雷利珠单抗已经成为获批晚期肝癌系统治疗一、二线治疗适应证的程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂，为更多的肝癌患者带来新的治疗选择。本期我们特邀RATIONALE-301研究的全球主要研究者（Global Leading PI）、中国药科大学附属南京天印山医院秦叔逵教授，解读RATIONALE-301研究数据[1]，深度剖析替雷利珠单抗获批肝癌一线治疗适应证的临床价值，畅谈中国创新药物的全球研发之路。
秦叔逵 教授
院长，主任医师，教授，博士生导师
中国药科大学附属南京天印山医院院长、主任医师
南京中医药大学和南京医科大学特聘教授、博士生导师
国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编
从事肿瘤临床诊断治疗和研究工作
中央保健委员会会诊专家
亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）前任主席和现任常务理事
国际肿瘤免疫学会（SITC）和亚洲临床肿瘤学会（ACOS）常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任副理事长
北京CSCO基金会前任理事长和现任监事长
国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家
国家卫健委肿瘤学能力建设与继续教育专家委员会主任委员
HCC是癌症相关死亡的主要原因之一，大多数HCC患者确诊时即为晚期或不可切除，预后较差。目前，晚期HCC一线全身治疗选择主要为酪氨酸激酶抑制剂（TKI）单药治疗，如索拉非尼、仑伐替尼等。此外，基于IMbrave150研究，程序性死亡蛋白-配体1（PD-L1）抑制剂联合抗血管生成药物（阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗）已进入晚期HCC的一线标准治疗，许多其他的免疫检查点抑制剂（ICIs）亦在晚期HCC一线治疗格局中显示出应用前景。
PD-1抑制剂替雷利珠单抗作为HCC的二线治疗方案，已显示出良好的疗效和可耐受的安全性。本研究旨在进一步探索替雷利珠单抗对比索拉非尼一线治疗不可切除HCC的疗效和安全性。
RATIONALE-301是一项开放标签、多中心Ⅲ期随机临床试验，自2017年12月27日至2019年10月2日入组了来自包括中、日、法、美在内的全球多个国家和地区的既往未接受过全身治疗的不可切除或晚期HCC患者。这些患者按照1∶1随机分配至接受替雷利珠单抗或索拉非尼治疗，直至出现疾病进展、不可接受的毒性作用或患者退出试验。
研究主要终点为总生存期（OS）；次要终点为客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）和临床获益率。
本研究共有674例患者接受随机化并纳入意向治疗分析（ITT），其中替雷利珠单抗组为342例，索拉非尼为332例。入组患者中位年龄为61岁，均至少随访33个月。
结果显示，替雷利珠单抗与索拉非尼相比，达到了预设的主要研究终点，即OS为非劣效性。替雷利珠单抗组和索拉非尼组的中位OS分别为15.9个月和14.1个月，中位OS延长了1.8个月，死亡风险降低了15%[风险比（HR）=0.85，95%置信区间（95% CI）：0.71-1.02]。
此外，替雷利珠单抗组和索拉非尼组的ORR分别为14.3%和5.4%；中位DOR分别为36.1个月和11.0个月；DCR分别为50.3%和44.2%；临床获益率分别为24.4%和25.4%。
在安全性及耐受性上，对替雷利珠单抗治疗组（338例患者）和索拉非尼治疗组（324例患者）的分析显示，替雷利珠单抗单药一线治疗HCC安全性良好。替雷利珠单抗组的≥3级不良事件（AE）发生率（48.2%对65.4%）和≥3级治疗相关AE发生率（22.2%对53.4%）均低于索拉非尼组。
与索拉非尼相比，替雷利珠单抗组的OS有所延长，更多患者获得客观缓解且缓解时间更持久。与索拉非尼相比，替雷利珠单抗具有良好的安全性。
“中国特色”的肝癌需走自己的诊疗之路，探索新型治疗策略致力改善肝癌预后
2020年我国原发性肝癌新发病例数占到全球的45.3%，死亡病例占到全球的47.1%[2]，严重威胁着我国人民的生命健康，目前我国肝癌的5年生存率仅为12.1%[3]。
我国肝癌在发病原因、临床表现及其治疗策略等多个方面，均与欧美国家存在明显差异，因此我国肝癌的诊疗需要走出一条适合中国国情和患者的道路。目前国内外在肝癌治疗研究中陆续取得了不小的进步，特别是以免疫治疗为主导的联合治疗备受推崇，业已成为中晚期肝癌一、二线治疗中的重要方案。
唯一获批免疫单药一线适应证，替雷利珠单抗为肝癌联合治疗提供了优选
RATIONALE-301研究是由中国专家主导的一项前瞻性、随机、阳性药平行对照、开放标签、全球多中心的注册性Ⅲ期研究[1]，该研究在设计和执行上，颇具特点：
首先，RATIONALE-301研究兼顾东西方肝癌的高度异质性，精心设计并优化了研究方案，充分体现了中国专家的深刻洞察与集体智慧。该项研究执行过程中，获得了国内外多方的支持和参与，患者入组速度较快，质量控制严格，数据翔实可靠，这也是国家药品监督管理局能够批准替雷利珠单抗单药一线治疗肝细胞癌适应证的重要基础。
再者，替雷利珠单抗单药成功地获批肝癌一线适应证，为全球晚期肝癌患者提供了新的“中国方案”。在RATIONALE-301研究中，替雷利珠单抗组的生存获益优于索拉非尼组：两组中位OS分别为15.9个月与14.1个月。虽然HR为0.85且未能达到统计学上显著差异，但是从研究的生存曲线图可以看出，替雷利珠单抗具有生存获益的趋势。在DOR方面，替雷利珠单抗也显示出明显的优势，超越了其他的免疫联合一线治疗肝癌Ⅲ期临床研究的中位DOR数据（多为10~24个月）。而且从安全性角度来看，替雷利珠单抗展现出了更为优越的安全性特征。
基于RATIONALE-208研究[4]，替雷利珠单抗已经获批用于治疗至少经过一种全身治疗的不可切除HCC患者，而本次基于RATIONALE-301研究，成功获批用于不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗，成为目前全球唯一单药获批肝癌一线适应证的PD-1单抗，为更多中国乃至全球肝癌患者带来了新的希望。
当然，替雷利珠单抗单药一线治疗肝癌适应证的获批，并不意味着替雷利珠单抗未来只能够单药应用，替雷利珠单抗展现了较为出色的疗效、安全性与生活质量，也将成为肝癌联合策略的优选药物。目前已经有多项临床研究和临床实践中正在积极探索替雷利珠单抗联合治疗方案，相信替雷利珠单抗单药一线治疗适应证的获批，将进一步推动替雷利珠单抗联合治疗的探索，丰富肝癌一线治疗选择。
替雷利珠单抗领航出海展现中国“智造”，中国原研创新药唱响国际舞台
《“健康中国2030”规划纲要》提出，到2030年要使我国肿瘤患者的长期生存率在现有基础上明显提高15%。我国自主研发的一系列创新药物正是凭借这一东风，如雨后春笋般涌现，替雷利珠单抗也应运而生。
替雷利珠单抗是首个成功地经Fc段结构改造的创新型PD-1抑制剂，在国内已有12项适应证获批，其中11项纳入国家医保药品目录，是纳入国家医保药品目录中适应证数量最多的PD-1/PD-L1抑制剂。在造福国内患者的同时，作为中国原研PD-1抑制剂的优秀代表，替雷利珠单抗也成功地出海，在国际舞台上展现了我国的原研实力。欧洲药品管理局（EMA）已经批准其食管癌经治适应证，且于欧洲上市；另外，美国食品药品监督管理局（FDA）也受理了其一线晚期食管鳞癌的上市申请[5-6]。
替雷利珠单抗不仅为中国癌症患者提供了临床新选择，而且在国际舞台上也展现了我国的原研实力，鼓舞了更多的国内原研药品迈向国际化征程，为全世界人民健康做出贡献。未来，我国学者与我们的民族药企、与国际知名药企应进一步加强合作，共同努力，不断提升我国的临床研究及转化研究能力，积极研发出更多、更好的创新药物，助力实现“健康中国”，同时也为全球抗肿瘤事业做出重要贡献。
参考文献：
1.Qin S, et al. JAMA Oncol. 2023;9(12):1651-1659.
2.Sung H, et al. CA Cancer J Clin. 2021 Feb 4.
3.Allemani C, et al. Lancet. 2018 Mar 17;391(10125):1023-1075.
4.Ren Z, et al. Liver Cancer,2022 Oct 4;12(1):72-84.
5.European pharmaceutical review. Anti-PD-1 antibody gains EU approval for oesophageal cancer.
6.Beigene. BeiGene Announces Positive Regulatory Updates in Europe and the U.S. After Recently Regaining Global Rights for TEVIMBRA®.
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