【Oral 562】：IMAGYN-050 Ⅲ期研究 阿替利珠单抗对一线预后不良卵巢癌患者的益处:

此项Ⅲ期研究事后探索性亚组预后不良多因素分析显示：KELIM评分和手术结果是2个独立预后因素。在这两个预后不良亚组患者中（不利的KELIM评分＜1.0和非满意减瘤手术：残留病灶＞1厘米)，阿替利珠单抗组对比安慰剂组的3个月PFS获益具有统计学意义: 中位PFS: 14.3个月 vs 11.3个月，HR=0.75, 95%CI 0.59-0.95, P=0.021) 。

解读：免疫治疗近两年在子宫内膜癌和宫颈癌取得了众多进展，甚至改变了标准治疗，而免疫治疗在后线卵巢癌的探索结果都不尽如人意，有研究显示¹：与原发性肿瘤不同，铂耐药卵巢癌的微环境中CD8+T细胞浸润较少，调节性T细胞(Treg)增加，铂耐药卵巢癌是一种“冷肿瘤”。而原发卵巢癌的肿瘤微环境(TME)以CD8+效应T细胞、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、树突状细胞(DC)、IL+17t细胞(Th17)和CD4+活化T细胞等不同免疫细胞亚型浸润为特征，是“热肿瘤”。因此免疫治疗的探索前移至新诊断卵巢癌，而既往IMAGYN050 Ⅲ期研究²结果显示：在新诊断的Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌治疗中贝伐单抗+紫杉醇卡铂化疗基础上增加阿替利珠单抗并未取得ITT和PD-L1 阳性人群的PFS和OS获益，BRCA1/2m或HRD引发的基因组不稳定性不会提高对免疫检查点抑制剂的敏感性³。因此新诊断卵巢癌免疫治疗应进一步探索获益人群。2023年DUO-O研究⁴公布度伐利尤单抗联合化疗及PARPi也取得了初步的结果，显示免疫联合治疗可以在一线卵巢癌治疗中获得PFS获益。

【LBA 1350】：肿瘤电场治疗(TTFields)用于铂耐药卵巢癌: INNOVATE-3 Ⅲ期研究结果

此项随机对照Ⅲ期研究入组558名任何组织类型、既往总治疗线数≤5线、铂耐药治疗线数≤2线，ECOG 0-1的铂耐药卵巢癌（排除原发铂难治卵巢癌)，1:1随机分配到TTFields治疗(200 千赫 ≥18小时/天) +紫杉醇(80 mg/m2 每周)（N=280）vs紫杉醇(80 mg/m2 每周)（N=278）。主要终点：总生存期（OS），次要终点：PFS, ORR，安全性，HRQoL。研究结果显示：中位OS：12.2个月 vs 11.9个月，HR=1.01（95% CI：0.83-1.24)， p=0.89，未达到其主要研究终点。

图1 INNOVATE-3研究OS结果 K-M曲线图

但事后亚组分析显示:未经聚乙二醇化脂质体多柔比星治疗（PLD-naïve ）患者（占研究人群的36%）OS 有获益趋势：中位OS 16.0个月 vs 11.7个月，HR=0.67（95% CI：0.49-0.94) ，p=0.029。多变量Cox回归分析消除了可能导致PLD-naïve患者生存优势的其他协变量，结果仍显示OS有获益趋势(HR=0.56;p=0.0006)。在没有TTFields相关的严重全身毒性增加的患者中，60%的患者发生了2-3级不良事件(AE)。83.6%接受TTFields治疗的患者发生器械相关的皮肤AE(均为1/2级)。

图2 INNOVATE-3研究是否既往予以聚乙二醇化脂质体多柔比星治疗患者亚组OS结果

解读：TTFields提供电场，破坏对癌细胞活力和肿瘤进展至关重要的细胞过程(包括有丝分裂) ^5-7，在临床前卵巢模型中，TTFields增强紫杉醇的疗效，并显示出强度依赖效应抗有丝分裂^8-11。INNOVATE研究(NCTO2244502) ¹²证实了TTFields联合紫杉醇周疗治疗既往多线治疗失败的复发性卵巢癌的安全性和可行性：中位PFS为8.9个月，中位OS未达到，1年生存率61%。然而这种新型治疗方法虽然被FDA批准用于胶质母细胞瘤和恶性胸膜间皮瘤治疗，并在非小细胞肺癌治疗研究¹³中看到了生存获益，但在卵巢癌治疗探索中止步于Ⅱ期研究。

【LBA 168】:(ENGOT-Ov67/GOG-3048):Upifitamab Rilsodotin (UpRi; XMT-1536)，一种靶向Napi2b的Dolaflexin抗体-药物偶联物(ADC)治疗铂耐药卵巢癌(PROC)

UPLIFT是一项单臂Ⅱ期研究，评估UpRi在PROC中的有效性和安全性。研究纳入268例不论NaPi2b表达与否，既往治疗线数≤4的铂耐药卵巢癌患者，UpRi 36mg/m2 每四周一次给药，主要终点为Napi2b阳性患者的ORR，次要终点包括总体人群的ORR、反应持续时间(DoR)和安全。其中141例(53%)Napi2b阳性[TPS≥75]，53%患者至少接受过一次PROC治疗，69%的患者接受过PARPi治疗。研究结果显示：Napi2b阳性人群中研究者评估的ORR为15.6%，中位DoR为7.4个月。在ITT人群中，ORR为13.1%，中位DoR为7.4个月。因治疗相关性AE引起的剂量减少和停药分别为25%和18.7%。最常见的治疗相关性AE：AST升高(69%)，恶心(51.9%)，血小板计数减少(49.6%)、疲劳(44%)、贫血(39.2%)和发热(37.7%)。间质性肺疾病/肺炎9.7% (3级为0.7%)。严重的紧急AE事件包括5例G5级出血事件。

解读：NaPi2b是一种钠依赖性磷酸盐转运蛋白，在卵巢癌中广泛表达(约2/3)，但在健康卵巢组织中表达有限。既往Ⅰb扩展研究¹⁴显示当其用于既往多线治疗的复发性卵巢癌时，UpRi表现出具有临床意义的活性(ORR为27%-44%)，NaPi2b高水平表达者效果更好。但在这项单臂开放标签Ⅱ期试验中，Napi2b阳性和总体人群的ORR与历史化疗单药相比未显示有意义的改善。并且由于5例G5出血事件，FDA暂停其UP-NEXT和UPGRADE-A两项临床研究的新患者入组¹⁵。虽然MIRV的Ⅲ期研究MIRASOL¹⁶的成功给PROC带来了新的希望，ADC也成为了目前炙手可热的新星，仍应理性看待，特别是需要关注ADC相关的AE事件。

【LBA88】：仑伐替尼+帕博利珠单抗vs化疗作为晚期或复发子宫内膜癌的一线治疗:ENGOT-En9/LEAP-001研究的主要结果

LEAP-001试验(NCT03884101)是随机开放标签Ⅲ期研究，纳入Ⅲ-Ⅳ期或复发子宫内膜癌，影像学上有明显病灶（可测量或不可测量），既往未行化疗(允许激素治疗和放化疗)或新辅助/辅助化疗后疾病进展(PD)≥6个月，按1:1随机分配到仑伐替尼20mg / d +帕博利珠单抗200 mg/ Q3W vs紫杉醇175 mg/m2 Q3W+卡铂AUC 6 Q3W，帕博利珠单抗治疗35个周期，仑伐替尼治疗持续直到进展，化疗7个周期或直到进展或不可耐受的毒性。主要研究双终点：pMMR和意向治疗人群（ITT）的PFS (独立盲法中心评价)和OS，次要终点包括客观缓解率和安全性。探索性终点是反应持续时间。

研究结果：842名患者被随机分组。最终分析(数据截止日期为2023年10月2日)，pMMR和ITT人群的PFS（HR分别是 0.99，0.91）未达显著性改善，仑伐替尼+帕博利珠单抗组pMMR人群对比化疗OS未达到非劣效统计学意义(HR=1.02[95%CI，0.83-1.26];非劣效性P=0.2459875)。在dMMR亚组中，仑伐替尼+帕博利珠单抗组对比化疗PFS和OS延长 ，HR分别为0.61 (95% CI, 0.40-0.92)和0.57 (95% CI, 0.36-0.91)。

图3-1 LEAP-001研究 pMMR和ITT人群的PFS和OS结果

图3-2 LEAP-001研究dMMR人群的PFS和OS结果

既往经历新辅助/辅助治疗亚组PFS/OS的临床获益（PFS HR=0.60 [95% CI, 0.37-0.97]; OS HR=0.67 [95% CI, 0.41-1.11]）。仑伐替尼+帕博利珠单抗组与化疗组的患者分别411/420组(97.9%)和398/411组(96.8%)发生治疗相关不良事件。

图3-3 LEAP-001研究pMMR和ITT人群的PFS和OS亚组人群森林图

解读:KEYNOTE-775研究¹⁷显示在既往治疗失败的晚期子宫内膜癌患者中,"可乐组合"(仑伐替尼联合帕博利珠单抗)与医生选择化疗相比，无论是在整体人群还是错配修复功能正常(pMMR)人群中均显着改善了PFS和OS。LEAP-001研究中既往经历新辅助/辅助治疗亚组人群PFS/OS的临床获益进一步支持"可乐组合"应被视为既往全身治疗后疾病进展的晚期或转移性子宫内膜癌重要治疗选择。

【Best oral 523】：阿替利珠单抗联合卡铂和紫杉醇治疗晚期/复发性子宫内膜癌的III期双盲随机安慰剂对照试验: AtTEnd /ENGOT-EN7试验的亚洲队列

此研究事后分析显示:549例患者被随机纳入初步分析，其中112例(20%)是亚裔。与非亚洲队列(nAC)相比，亚洲队列(AC)的中位年龄较低(63岁 vs 67岁)，体重指数较低(23.1 vs 28.7)，错配修复(MMR)缺陷肿瘤的占比较低(20% vs 24%)，而PD-L1阳性率较高(68.2% vs 38.8%)。新诊断转移患者占比AC 45% vs nAC 30%，其中进行了初次手术AC 82% vs nAC 42%。在复发人群中，接受过放射治疗的患者AC 16% vs nAC 50%。安慰剂组AC组的PFS长于nAC组(中位PFS: 11.8个月 vs 8.5个月)。不同MMR状态患者不同人种亚组PFS分析结果见下图：

图4-1 AtTEnd研究不同MMR状态下亚洲与非亚洲队列的PFS亚组结果

图4-2 AtTEnd研究不同MMR状态下亚洲与非亚洲队列的PFS K-M曲线图 

AC组3-5级AE发生率较高(75%比63%)，严重AE发生率较高(44%比63%)。34%)和与治疗相关的严重AE(28%对17%)。在标准CP化疗中加入阿替利珠单抗，在dMMR人群中各个人种队列中是一致的(HR=0.46;亚洲队列95%CI 0.11-1.88;非亚洲人群HR=0.31，95%CI 0.19-0.51)，而在pMMR患者其疗效似乎受种族影响，观察到阿替利珠单抗在亚洲队列中的可能有害影响(HR=1.42;95%CI 0.80-2.50)，而在非亚洲人群中(HR=0.82;95%CI0.63-1.05)疗效无显著差异。 

解读：此研究安慰剂组数据显示亚裔患者仅化疗的预后优于非亚裔，在亚裔pMMR人群中化疗联合免疫治疗的疗效更差。帕唑帕尼在卵巢癌Ⅲ期临床研究¹⁸中显示出延长PFS的显著疗效，但在后期的亚组分析中发现，其对东亚人群不仅不能改善PFS和OS，反倒是相比安慰剂组获得更差的生存期。人种差异是否会影响所有免疫检查点抑制剂疗效，应进行相应的进一步数据分析。

【Min oral 462】:ENGOT-EN6-NSGO/GOG- 3031/RUBY研究多塔利单抗联合化疗对比单独化疗治疗原发性晚期/复发子宫内膜癌患者的PFS2-PFS1

PFS2-PFS1定义为从疾病进展到研究治疗后第一次后续抗癌治疗进展或因任何原因死亡的时间。

图5 RUBY研究PFS2-PFS1示意图

dMMR/MSI-H人群中:多塔利单抗+卡铂-紫杉醇组的中位PFS2-PFS1更长(17.7个月vs 10.5个月;HR=0.77)。错配修复正常/微卫星稳定(MMRp/MSS)人群中：中位PFS2-PFS1数值更高(7.9个月 vs 7.1个月;HR=0.82)倾向于多塔利单抗+卡铂-紫杉醇更优，生存曲线在大约3个月后逐渐分离，并保持分离。在总体人群中：多塔利单抗单抗+卡铂-紫杉醇组的中位PFS2-PFS1在数值上也更高(7.9个月vs 7.3个月;HR=0.82)。

解读:2023ESMO大会已发布RUBY试验结果（NCT03981796）¹⁹，多塔利单抗 +卡铂-紫杉醇在MMR/MSI-H和总体人群中与卡铂-紫杉醇相比，显著提高了PFS。dMMR/MSI-H人群中较长的PFS2-PFS1表明患者在疾病进展后继续从多塔利单抗治疗中获益。在MMRp/MSS人群中，KM曲线的早期并进一步分离。这些都表明晚期复发性子宫内膜癌一线治疗增加免疫治疗不会影响后续治疗，免疫治疗+卡铂-紫杉醇的PFS1益处可能转化为更好的长期预后，包括PFS2和最终的总生存期。

【Best oral 285】: 帕博利珠单抗联合同步放化疗（CCRT）治疗高危局部晚期宫颈癌患者的Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照ENGOT-Cx11/GOG 3047/KEYNOTE-A18研究的患者报告结果

QLQ-C30总体健康状态/生活质量(GHS/QoL)和身体功能(PF)以及QLQ-CX24症状-经验量表从基线到第36周的变化是KEYNOTE-A18研究的次要终点。将 (QLQ-C30, QLQ-CX24)改善大于10分的变化或(EQ-5D-5L)大于7分的变化分类为PRO改善。在意向治疗人群中的1060例患者中，1008例被纳入PRO分析，在两组中，QLQ-C30 GHS/QoL和QLQ-C30 PF和EQ-5D-5L VAS评分在第3周和第6周较基线下降，但在第12周和随后的几周相对于基线有所改善。在两组中，QLQ-C30 GHS/QoL (75.7% vs. 75.3%)、QLQ-C30 PF (76.5% vs.76.5%)、QLQ-CX24症状体验(84.7% vs. 85.1%)和EQ-5D-5L VAS (73.3% vs. 75.6%)评分改善/稳定的患者比例相似。从基线到第36周，QLQ-C30 GHS/QoL、QLQ-C30 PF、QLQ-CX24症状体验或EQ-5D-5L VAS的PRO评分变化在组间差异无临床意义。高危LACC患者CCRT加用帕博利珠单抗改善PFS的同时，生活质量变化与安慰剂+CCRT组相似。

图6 KEYNOTE-A18研究患者生活质量评分对比基线变化曲线

解读：基于KEYNOTE-A18研究2023ESMO发布的研究结果²⁰帕博利珠单抗联合同步放化疗PFS显著获益结果，FDA批准了帕博利珠单抗联合同步放化疗用于Ⅲ-ⅣA期宫颈癌，并被2024 v2 NCCN宫颈癌指南推荐²¹，2024年3月12日公布研究达到OS获益的双终点²²，PRO结果的公布支持其用于新诊断高风险LACC患者新的治疗选择。

【Oral 251】: Iparomlimab和Tuvonralimab (QL1706)治疗复发或转移性宫颈癌的疗效和安全性:一项多中心、开放标签、单臂、II期临床试验(DUBHRC-206)

Iparomlimab和Tuvonralimab是一种PD-1/CTLA-4双重阻断剂，这项多中心、开放标签、单臂、II期试验(NCT05557565)纳入148名既往未给予免疫检查点抑制剂治疗的一线治疗失败的复发或转移性宫颈癌(r/m CC)患者，无论PD-L1状态如何、是否联合贝伐单抗的铂基化疗。静脉注射注射Iparomlimab和Tuvonralimab 5.0 mg/kg，每3周给药。主要终点是由独立审查委员会(IRC)评估的ORR。结果显示，59例(39.9%)患者既往接受贝伐单抗治疗，ORR为33.8%，疾病控制率为64.9%。中位PFS为5.4个月。中位OS未达到。CPS＜1 (n=43) 患者ORR为25.6%和CPS≥1 (n=105)患者ORR为37.1%。治疗相关不良事件(TRAE)104例(70.3%)，≥3级TRAE发生36例(24.3%)，发生率最高常见的是贫血(4.1%)，γ -谷氨酰转移酶升高(2.7%)，脂肪酶升高(2.7%)。3名(2.0%)参与者因TRAE导致治疗中断。9 (6.1%)参与者死于治疗后出现的不良事件，这些不良事件与治疗无关。一项评Iparomlimab和Tuvonralimab联合化疗作为r/m CC的一线治疗Ⅲ期试验正在进行中(NCT05446883)。

【Oral 342】维迪西妥单抗( Disitamab Vedotin RC48) 治疗Her2表达复发转移性宫颈癌在含铂化疗进展后有效性和安全性的单臂，多中心，开放标签，Ⅱ期临床研究（RC48-C018研究）

维迪西妥单抗是一种靶向HER2的ADC，一项评估维迪西妥单抗单药治疗表达HER2妇科恶性肿瘤的有效性和安全性Ⅱ期、开放标签、多中心篮子设计研究(NCT04965519)正在进行中，入组的宫颈癌队列包括复发或转移性宫颈癌患者，既往抗肿瘤治疗至少一线治疗失败，HER2 IHC≥1+。维迪西妥单抗2mg /kg 每两周一次，主要终点是ORR(独立审查委员会)。次要终点包括ORR(研究者评估)、DoR、DCR、PFS、OS和安全性。结果：从2022年1月24日至2023年4月30日，共纳入17例宫颈癌患者。鳞状细胞癌13例(76.5%)，腺癌4例(23.5%)。16例可评价疗效的患者中，cORR为43.8% (7/16)，中位DoR为5.45个月，中位缓解时间为1.5个月。DCR为87.5% (14/16)，mPFS为4.17个月。常见的治疗相关不良事件(TRAEs)包括白细胞计数下降(53%)、贫血(53%)、天冬氨酸转氨酶升高(47%)。3级或更高级别TRAEs包括中性粒细胞计数减少(16%)，γ -谷氨酰转移酶增加(11%)。2例患者(11.8%)经历了SAEs，没有与维迪西妥单抗相关的死亡。

解读：这两项研究均来自中国团队，双抗及ADC药物在复发转移宫颈癌治疗的探索均取得了较好的结果，并且QL1706在积极向前线探索，未来可能给患者带来更多治疗的选择。