随着免疫检查点抑制剂适应证的逐渐扩大，应用人群也越来越多，免疫相关毒副作用也逐渐引起了大家的注意，在中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会&肿瘤靶向治疗专业委员会2019学术年会-暨广州医学创新论坛上，本报记者邀请北京大学肿瘤医院的郭军教授和江苏省肿瘤医院的冯继锋教授分别阐述了目前免疫检查点抑制剂相关的毒性管理经验和免疫治疗的未来发展前景。

免疫治疗相关毒性管理

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一、PD-1治疗相关毒性管理经验介绍

       目前，在PD-1及PD-L1抑制剂中，我国国产和进口共五个药物在临床获批。随着免疫治疗在临床上的广泛应用，免疫相关的毒性反应逐渐得到了大家的重视。

       免疫相关毒性反应有以下特点，①PD-1类药物与既往肿瘤内科医生熟知的化疗药物相比，副作用相对较低。②PD-1相关毒副作用的发生率比预期低。PD-1治疗可能在眼睛、心脏、肝肾等器官发生不同毒副作用。例如，表现为肝毒性、心脏毒性，以及出现自身免疫性反应导致呼吸肌问题引起呼吸困难，但无论哪类毒副作用，发生率都非常低（约1%）。在处理方面，患者一旦出现毒副反应，准确判断非常重要。临床医生首先须判别该反应是否由PD-1药物引起。例如，应用PD-1治疗后，次日出现某种反应，则很大概率上并非PD-1引起。这是由于PD-1相关毒副作用中，出现最早的皮疹等反应，也在用药后2～3周的时间，而PD-1相关的过敏反应，国内外尚无相应报道。如果判断确实是PD-1药物引起的严重副作用，应及时停用PD-1，足量全程应用激素，或应用吗替麦考酚酯等免疫抑制剂，相应处理能使症状得到迅速改善。需要强调的是，激素一定要足量、全程。目前，中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）推出了《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》，在临床实践中可以作为应对毒副作用的有利工具。

二、免疫联合治疗的未来方向

       黑色素瘤掀起了免疫治疗的热潮，其相关研究代表了免疫治疗的未来趋势。虽然瘤种之间各有不同，但对于免疫治疗整体研究方向来说，单药PD-1的时代应该过去，联合治疗成为必经之路。针对具体联合应用的药物，目前大致有以下几个方向。

       ①与靶向药物，如酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的联合，无论是抗血管生成TKI，还是驱动基因TKI与PD-1的联合，部分已经成功，部分遭遇失败，还有部分仍在临床试验当中。无论如何，TKI联合PD-1将是未来特别重要的发展方向。

       ②免疫治疗相关药物之间的联合，即PD-1联合CTLA-4、LAG-3、TIM-3、BTLA等这类抑制剂，这种双向联合更有可能解除免疫抑制。当然，两者联用也会带来很大风险，例如PD-1联合CTLA-4毒副作用就会比较大。抗肿瘤作用越强，自身免疫副作用可能更高。

       ③PD-1联合瘤体内注射治疗，例如通过瘤体内注射溶瘤病毒或结合Toll样受体（TLR），产生局部抗肿瘤免疫的微环境，从而进一步提高PD-1对于肿瘤局部及全身的控制，这也是未来的方向之一。

      ④PD-1联合免疫增强的细胞因子，例如联合白介素-2，现在Global试验正在如火如荼进行中。另外，白细胞介素-12等联合应用研究正在国外进行。所以，联合特殊的免疫增强细胞因子也是未来的发展方向。

      ⑤PD-1联合化疗、放疗等其他治疗模式。通过这种损毁性治疗导致肿瘤释放抗原，使其在PD-1支持下更好地发挥免疫抗肿瘤作用，这类联合也是未来的发展方向。

免疫联合治疗在肺癌中研究现状

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一、免疫相关联合治疗在肺癌中的进展

       肿瘤免疫药物的研究促进了免疫治疗发展。目前我国已上市了四个免疫治疗药物，今年马上会迎来第五个药物的上市。因此，从事肿瘤诊疗的医生对如何更好地使用肿瘤免疫药充满了期待。

       对肺癌治疗来说，目前认为，免疫治疗单药可能效果不及联合用药，因此在前期开展了很多免疫联合治疗相关研究，如 PD-1、PD-L1抑制剂与不同机制药物的合用。研究方法一般采用，将免疫治疗与不同化疗方案的联合治疗对比免疫抑制剂单药治疗。例如，在二线治疗时，联合治疗与单药多西他赛比较，或一线治疗时联合治疗与培美曲塞、顺铂比较。还有部分研究集中将免疫制剂和抗血管生成药进行比较，或与其他靶向药物的联合进行比较。虽然很多有分量的研究还未公布最终结果，但研究中期结果提示，联合用药效果可能会更好。六月份时各大国际、国内会议相继召开，期待能给我们带来惊喜。

二、对今年ASCO年会上肺癌研究的期待

       美国临床肿瘤协会（ASCO）年会即将召开，该年会集结了全世界各个学术团体和研究组织，并将在大会上公布参会人员的原创学术结果。2018年肺癌研究主要集中在免疫治疗和新的靶向药物治疗方案的优化。今年我们期望在去年的基础上，肿瘤免疫药物与其他药物联合治疗的临床研究结果能为我们带来惊喜。另外，大会还将公布2018年大型临床研究的更新结果，将指导我们如何更好地应用免疫治疗及靶向药物，增强我们的信心，同时为肺癌患者带来更好的获益。

编辑 | 郝冉（中国医学论坛报）