PET-CT检查（2022年2月12日）：1、右肺中叶内侧段不规则软组织密度结节伴高代谢（大小1.6×1.2cm，SUVmax8.9），考虑恶性病变，肺癌；两肺散在多发结节影伴高代谢（较大者于右肺中叶，大小1.3×1.2cm，SUVmax3.2），考虑转移；右肺中叶及下叶局限性癌性淋巴管炎。2、两锁骨区、右肺门、纵隔8区多发肿大淋巴结伴高代谢（较大者大小1.3×1.0cm，SUVmax5.1），考虑转移；右锁骨取活检术后，轻度高代谢。3、两肾上腺体积增大伴高代谢（SUVmax7.6），考虑转移。4、全身多发骨质密度不均伴高代谢（SUVmax9.0），考虑转移。

右侧锁骨上淋巴结穿刺活检(2022年2月14日)：（右锁骨上淋巴结）转移性腺癌，结合免疫组化标记，首先考虑肺来源。

免疫组化：CK20（-），CK7（+），NapsinA（+），TTF-1（+），villin（+），CK19（+），GCDFP-15（-），GATA3（-）。

基因检测（2022年2月19日）：ERBB2非移码插入突变，频率41%。

右肺恶性肿瘤，腺癌，T4N3M1c，IVb期，ECOG评分1分，ERBB2突变。

2022年2月19日于外院呼吸科开始行培美曲塞+卡铂方案化疗1程，化疗后出现Ⅲ级胃肠道反应，患者拒绝再次化疗。

2022年3月11日就诊于我院，复查胸部及全腹部CT，评估肺部病灶较化疗前增大；头颅MRI增强（2022年3月14日）示：脑内异常强化灶（斑点样、小结节样，较大者3mm），考虑转移。

2022年3月15日更改治疗方案为吡咯替尼400mg po qd。未见明显副反应，2022年4月11日患者复查胸部及腹部增强CT，评价部分缓解（PR）。

后继续口服吡咯替尼400mg po qd治疗，至2022年5月19日再次复查胸部及腹部增强CT，上述病灶较前未见明显变化，评价疾病稳定（SD）。

2022年5月20日复查头颅增强MRI，与2022年3月14日比较：脑实质内斑点样、小结节样异常强化灶较前相仿，评价SD。

患者肿瘤标志物CEA逐渐升高，有缓慢耐药的趋势，患者要求调整方案，遂于2022年5月25日开始更改治疗方案为维迪西妥单抗120mg ivgtt Q3w+吡咯替尼400mg po qd，未见明显副反应。2周期后（2022年7月6日）复查头颅增强MRI、胸部及腹部增强CT，与2022年5月19日检查结果相比，病灶（除脑）较前持续缩小，评价PR。

2022年7月28日、8月17日继续规律使用该方案维持治疗。2022年8月23日复查胸部增强CT，病灶较前持续缩小，评价维持PR。至2023年6月23日继续规律使用该方案维持治疗。

患者维持治疗至2023年6月19日再次复查胸部及腹部增强CT，上述病灶较前肺部部分较前增大，评价PD。

遂于2023年6月25日开始更改治疗方案为替雷利珠 200mg+贝伐珠单抗 400mg+DS-8201 300mg，未见明显副反应。

2023年6月25日至今患者规范治疗，CT显示较前相仿，评价SD。

HER2基因异常NSCLC疗效亟待提升，ADC提供新型武器

HER2突变的NSCLC晚期患者预后较差，患者中位生存期不足两年^[1]。靶向HER2的治疗药物研究尽管已开展多年，但并未取得满意效果，多数靶向药物治疗HER2突变NSCLC的ORR仅为12%~19%^[2-3]。也正因如此，HER2突变肺癌治疗目前面临着重大的挑战，晚期患者缺乏有效的一线标准方案，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中一线治疗推荐建议参考驱动基因阴性晚期NSCLC治疗治疗方案，后线治疗也同样缺乏有效治疗药物，因此针对HER2突变肺癌亟需开发新型药物，为患者提供更多治疗选择。

近年来，抗体药物偶联物（ADC）在抗HER2治疗中巨大的应用前景，其是将单克隆抗体通过连接子与小分子药物共价偶联形成的复合物，兼具小分子药物强大的杀伤力和单抗高度的靶向性。抗HER2 ADC不仅具有经典的抗肿瘤作用模式，同时还具有旁路杀伤效应，结合HER2受体后毒素分子可以在肿瘤微环境的释放，细胞毒作用造成的药物膜通透性增加，使得毒素分子释放进入肿瘤细胞间质，发挥更强大的杀伤肿瘤效应^[4]。DESTINY系列研究证实了ADC治疗HER2突变晚期NSCLC能够为患者带来满意的生存获益^[5]，为ADC在HER2突变NSCLC领域的探索创造了希望。

抗HER2治疗为患者带来获益，双靶联合治疗实现长期缓解

在该病例中，患者首先接受了泛HER小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）——吡咯替尼的治疗，并且实现了肿瘤缓解，右中肺、左肾上腺病灶均有一定程度缩小，左腹膜后淋巴结稳定，但在后续治疗和随访中，上述病灶未见明显变化，但肿瘤标志物血CEA从12ng/ml升高到28ng/ml，有缓慢和潜在耐药的趋势，虽药物治疗效果判定稳定，但患者表现焦虑，要求调整方案。基于这一情况，我们考虑对原治疗方案适当改变，以帮助患者寻求更好的临床获益。

作为新一代ADC药物，维迪西妥单抗在乳腺癌、胃癌等癌种中已获得较好疗效。一项评估在真实世界中维迪西妥单抗用于NSCLC 患者治疗疗效的多中心回顾性研究结果显示，总体人群的客观缓解率（ORR）为45.5% (10/22)，疾病控制率（DCR）为90.9%(20/22)，中位无进展生存（mPFS）为7.5个月（95% CI, 6.6～8.4个月）^[6]。此外，研究表明，既往接受过1种治疗的患者的ORR为62.5%；既往接受过2种及以上方式治疗的ORR分别57.1%和14.3%^[6]。这项真实世界研究结果提示，维迪西妥单抗在治疗HER2基因异常的NSCLC患者展现了良好的疗效和安全性。多项研究表明，HER2双靶向治疗能够为患者提供更多获益。由于小分子药物和ADC药物之间的毒性反应相对较少重叠，和抗HER2 ADC药物维迪西妥的可及性和经济性，因此在两者联合应用从机制上有可能创造更佳的疗效，尤其是对于脑转移患者。在该病例中，患者二线治疗应用维迪西妥单抗在吡咯替尼前期使用有潜在耐药的时候进行联合，达到了持续的PR，尤其是脑转移病灶明显缩小，PFS达到14月，整体安全性良好，这提示了这样的联合治疗无论从机制上和实际应用中都看到了有很好的协同作用，值得临床加以关注和更进一步的研究。