行成于思

三阳性乳腺癌的进展与思考

浙江大学医学院附属第二医院陈益定教授在报告中指出，三阳性乳腺癌即激素受体（ER、PR）和HER2均呈阳性的乳腺癌，此类患者的治疗以化疗、靶向、内分泌治疗等多种模式的综合治疗为主，但标准的治疗方案尚不统一。既往研究发现，三阳性乳腺癌新辅助治疗，使用曲妥珠单抗获得pCR率较ER-患者少，即使双重阻断效果也不尽如人意。导致这一结果的原因，可能在于HER2和ER双向cross-talk导致的内分泌和抗HER2治疗的耐药。近年来，随着更多新药的研发，多种治疗手段的出现，对于克服耐药提供了更多的“解题思路”。

治疗思路1是内分泌治疗与抗HER2治疗的“双管齐下”。TAnDEM研究中，曲妥珠单抗联合阿那曲唑一线治疗，PFS、ORR、CBR均获益；ALTERNATIVE研究和PERTAIN研究则探索了内分泌联合抗HER2的靶向强化治疗；CDK4/6抑制剂是晚期乳腺癌近年来重要的突破，MonarcHER研究证实，其联合内分泌治疗能够改善患者的PFS。以上研究提示，对于三阳性乳腺癌治疗，目前的主要研究方向之一是在靶向联合内分泌的基础上做“加法”。然而，由于内分泌治疗的疗效与激素受体表达相关，而激素受体表达存在异质性，因此可能带来最终疗效的不一致。

紫杉类由于作用于细胞微管蛋白，不受激素受体表达水平影响。体外研究表明，多西他赛为代表的紫杉类药物与曲妥珠单抗存在协同作用。因此，治疗思路2为抗HER2治疗联合化疗。CLEOPATRA亚组分析和M77001研究均显示，多西他赛联合靶向治疗的生存获益不受激素受体状态影响，且M77001数据显示三阳性乳腺癌的获益趋势更明显。CHAT研究提示，HTX较HT显著提高TTP/PFS，且三阳性组PFS可能获益更多。

除此之外，临床仍然有很多瓶颈亟待突破。因此，治疗思路3为内分泌治疗联合化疗的“禁区”是否可以突破 ？POTENT研究给化疗联合内分泌治疗带来了新思考。研究显示，替吉奥与内分泌联合辅助治疗可带来生存获益。

总之，在治疗手段不断涌现的今天，通过以上3种治疗思路，可能会为三阳性乳腺癌实现个体化治疗提供更多的可选方案。

首先，胡泓教授认为TPBC新辅助治疗的pCR率与生存获益的相关性之间有较高的相关性。对于一位70岁以上老年TPBC患者，胡泓教授认为新辅助治疗可以选择曲妥珠+帕妥珠+内分泌治疗的方案，但更多情况下依然会选择曲妥珠+帕妥珠+多西他赛为基础的化疗的方案。

对于一个65岁的三阳性乳腺癌患者的一线治疗，在没有太多禁忌证的情况下，周灿教授认为应该考虑双靶联合多西他赛的方案；而周灿教授认为在以个体化标准来考量患者的治疗方案时，ER、PR的表达情况就成为了临床选择治疗方案的影响因素。

周文斌教授认为在未有明确证据的支持下，不宜为TPBC新辅助non-pCR患者选择卡培他滨辅助强化治疗。最后，如果患者一线经双靶+内分泌治疗，对于后线治疗，周文斌教授认为二线可能更多考虑TDM-1。

现场医生投票结果提示：

45%的临床医生认同TPBC新辅助治疗的pCR率与生存获益的相关性较低，但也有45%的医生不认同，分歧较大；88%的医生认同TPBC晚期一线治疗通常优选曲妥珠+帕妥珠+多西他赛方案；83%的医生不认同TPBC新辅助non-pCR患者通常需要接受卡培他滨辅助强化治疗；75%的医生认同TPBC新辅助治疗通常优选曲妥珠+帕妥珠+多西他赛方案；47%的医生认同TPBC晚期一线治疗，HR表达水平高低影响治疗方案的选择，但对这一问题也有41%的医生不认同；最后，仅29%的医生认同TPBC晚期后线治疗，可以选择靶向+内分泌+CDK4/6的方案。

目前，以探寻化疗“敏感性”信息为目的而对部分早期三阴乳腺癌进行新辅助治疗尚存几点争议。哪些三阴性乳腺癌患者适合新辅助治疗，又有哪些手段可以优化和补充？是需要进一步探讨的话题。

2021年ASCO指南推荐，三阴性乳腺癌新辅助适宜人群应为cN0：cT＞1cm，而2019 St Gallen共识、我国2020 CSCO-BC指南及NCCN指南则推荐三阴性乳腺癌新辅助适宜人群的最小阈值为cT＞2cmN0。因此，对于这个问题，广东省中医院乳腺科陈前军教授认为，首先新辅助化疗的适宜人群必须具备：化疗指征的可预判性，以及化疗强度的可预判性两个条件，目的即为避免化疗的过度和不足。而对于这个问题，陈教授认为，T>1cm和T>2cm均可作为需要化疗的预判。但T >1cm时，化疗强度难以预判，这是因为如果设计高强度方案（ACT），万一pN-，治疗则太过度；如果设计低强度方案（如4TC），万一pN+，pCR后则治疗不足。因此，陈教授不同意三阴新辅助适宜人群最小阈值定义为cT＞1cm，而同意cT＞2cm。

另一问题，随着今年NCCN指南的更新而提出：在紫杉类的基础上，是否可以用铂替代蒽环，即TCb方案？陈教授认为，不应在三阴性乳腺癌的临床实践使用TCb方案的。原因主要有以下两点：①在“治愈”方面：新辅助设计TCb方案挑战太多；②需要等待更多的TCb方案≥AC-T方案的辅助证据，以及完整的“TCb-辅助强化”策略的优效性证据予以判断。

联合查房

三阴性早期乳腺癌（TNBC）查房与投票

在第二环节，复旦大学附属肿瘤医院柳光宇教授、中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授作为“查房主任”带领3位“查房医生”带领上海长征医院秦文星教授、中山大学附属第一医院单臻教授、陆军军医大学西南医院唐鹏教授，就6个“三阴性早期乳腺癌”治疗的相关问题进行了讨论。

秦文星教授认为总体上，如果如果接受新辅助治疗但未达pCR，预后是不佳的，但对一个体，pCR并不是唯一的预后指标。对于年轻的TNBC新辅助pCR患者，秦教授就现有证据，认为不需要接受卡培他滨辅助强化治疗。

对于心脏功能不佳的TNBC患者是否可以考虑TCb作为新辅助方案，单臻教授认为答案是不确定的，需要通过个体情况进行选择，如果患者有蒽环禁忌症，则TCb方案是很好的选择。对于Ⅲb期，N+患者（高危）TNBC患者，单教授认为基于证据，新辅助治疗更倾向于AC-T的序贯方案；而袁芃教授更倾向于对这类患者，新辅助治疗应优选TAC（联合升白）方案。

唐鹏教授基于证据和药物可及性方面认为可以考虑给予TNBC新辅助non-pCR患者，卡培他滨辅助强化治疗，但也应根据具体的患者情况进行分析。对于体质较差，且合并多种慢性疾病的65岁TNBC患者，可以采用密集化疗方案，但如何平衡疗效于安全性之间的关系，具体到个体患者，也需要临床医生权衡患者的预期寿命、肿瘤分期情况，做出判断。

现场医生投票结果提示：

参与投票的全部医生（100%）认同pCR是TNBC新辅助治疗重要但非唯一的预后指标；对于心脏功能不佳的TNBC患者可以考虑TCb新辅助方案这一问题，分歧最大，50%的医生认同，50%的医生不认同；91%的医生认同TNBC新辅助non-pCR患者通常需要接受卡培他滨辅助强化治疗；67%的医生认同TNBC新辅助pCR患者不需要接受卡培他滨辅助强化治疗；55%的医生认同高危TNBC新辅助治疗通常应优选TAC（联合升白）方案；最后，针对TNBC辅助治疗是否应根据患者耐受决定是否采用密集化疗方案，100%的医生给予了肯定的答案。