华中科技大学同济医学院附属协和医院 徐双兵  撰稿

引言

肺癌作为全球范围内发病率与死亡率双高的恶性肿瘤，严重威胁人类健康。基于程序性死亡受体 1（PD-1）及其配体 1（PD-L1）轴的免疫检查点阻断疗法，为肺癌治疗带来了革命性的变化，显著延长了部分患者的生存期。然而，免疫治疗的疗效在患者间存在较大差异，深入探究 PD-L1 的调控机制，对提升肺癌免疫治疗效果、扩大受益人群具有关键意义。

PD-L1 概述

结构与功能

PD-L1 是 B7 超家族中的跨膜蛋白，其胞外的两个免疫球蛋白样结构域，可与 T 细胞表面的 PD-1 受体精准结合。这种结合会抑制 T 细胞的活化、增殖以及细胞因子分泌，在肿瘤微环境中构建起免疫抑制状态，助力肿瘤细胞躲避机体免疫监视。在正常生理条件下，PD-L1 的表达维持着免疫平衡，防止过度免疫反应损伤机体；但在肿瘤发生发展进程中，肿瘤细胞常上调 PD-L1 表达，将其作为免疫逃逸的关键手段。

在肺癌中的表达

肺癌细胞中 PD-L1 的表达呈现高度异质性。不同病理类型，如非小细胞肺癌（NSCLC）里的腺癌和鳞癌，以及小细胞肺癌（SCLC），PD-L1 的表达情况各有不同。NSCLC 中 PD-L1 表达率相对较高，且与患者预后、临床分期及免疫治疗反应紧密相关。一般而言，PD-L1 高表达的肺癌患者从免疫检查点阻断治疗中获益的可能性更大，但部分 PD-L1 低表达甚至阴性的患者也能从中受益，这表明 PD-L1 的调控机制极为复杂，并非单纯由表达水平决定免疫治疗反应。

PD-L1 的调控机制

转录调控

1.转录因子的作用：众多转录因子参与 PD-L1 基因的转录调控，NF-κB（核因子 κB）是其中研究较为透彻的。在肿瘤微环境中，炎性细胞因子如肿瘤坏死因子 α（TNF-α）、白细胞介素 6（IL-6）等能够激活 NF-κB 信号通路。活化后的 NF-κB 进入细胞核，与 PD-L1 基因启动子区域的特定序列结合，推动 PD-L1 转录。此外，AP-1（激活蛋白 1）、STAT3（信号转导和转录激活因子 3）等转录因子，在不同刺激下也能调控 PD-L1 转录。例如，肺癌细胞中表皮生长因子受体（EGFR）信号通路激活后，可通过 STAT3 磷酸化上调 PD-L1 表达。

2.表观遗传调控：表观遗传修饰在 PD-L1 转录调控中发挥重要作用。DNA 甲基化作为常见的表观遗传现象，PD-L1 基因启动子区域的甲基化状态影响其转录活性。通常，启动子区域高甲基化抑制 PD-L1 转录，低甲基化则利于转录。组蛋白修饰同样参与其中，像组蛋白 H3 赖氨酸 9（H3K9）的乙酰化修饰，能使染色质结构变松散，促进转录因子与 PD-L1 基因启动子结合，从而上调 PD-L1 表达。

转录后调控

1.mRNA 稳定性调控：PD-L1 mRNA 的稳定性受多种因素调控，微小 RNA（miRNA）在其中至关重要。如 miR-570、miR-34a 等 miRNA，能与 PD-L1 mRNA 的 3'- 非翻译区（3'-UTR）互补配对，抑制 mRNA 翻译或促使其降解，降低 PD-L1 表达水平。相反，某些长链非编码 RNA（lncRNA），如 UCA1（urothelial carcinoma associated 1），可通过竞争性结合 miRNA，间接提升 PD-L1 mRNA 稳定性，增加 PD-L1 表达。此外，RNA 结合蛋白（RBP）也参与调控，例如 HuR（human antigen R）蛋白能结合到 PD-L1 mRNA 的 3'-UTR 区域，保护其免受核酸酶降解，延长 mRNA 半衰期。

2.翻译调控：除 mRNA 稳定性外，PD-L1 的翻译过程也受到精细调节。真核起始因子（eIF）在翻译起始阶段起关键作用。在缺氧等应激条件下，肺癌细胞中 eIF4E（真核起始因子 4E）活性增强，促进 PD-L1 mRNA 翻译，使 PD-L1 蛋白表达增加。同时，PI3K/AKT/mTOR（磷脂酰肌醇 - 3 激酶 / 蛋白激酶 B / 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）信号通路激活后，可通过调节翻译起始复合物组装，影响 PD-L1 翻译效率。

蛋白水平调控

1.蛋白转运与定位：PD-L1 蛋白合成后，需经内质网（ER）和高尔基体等一系列转运过程，才能抵达细胞膜表面发挥功能。在 ER 中，PD-L1 蛋白正确折叠后被运输至高尔基体进行修饰和分选，分子伴侣 GRP78（葡萄糖调节蛋白 78）可协助其正确折叠与转运。若 PD-L1 蛋白转运异常，如滞留在 ER 或高尔基体中，其在细胞膜表面的表达就会减少。此外，PD-L1 蛋白存在细胞内动态平衡，部分细胞膜表面的 PD-L1 可通过内吞作用进入细胞形成内涵体，内涵体中的 PD-L1 蛋白部分被降解，部分则可能重新循环至细胞膜表面。

2.蛋白降解调控：泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）是细胞内蛋白降解的主要途径，PD-L1 蛋白也可经此途径降解。E3 泛素连接酶识别并结合 PD-L1 蛋白，连接泛素分子，被标记的 PD-L1 蛋白随后被蛋白酶体识别并降解。例如，Cbl-b（Casitas B-lineage lymphoma proto-oncogene b）作为 E3 泛素连接酶，可促进 PD-L1 泛素化和降解。但在肿瘤细胞中，一些机制会抑制 PD-L1 泛素化降解，如热休克蛋白 90（HSP90）能与 PD-L1 蛋白结合，稳定其构象，使其不易被泛素化，延长 PD-L1 蛋白半衰期。

PD-L1 调控机制对肺癌免疫治疗反应的影响

预测免疫治疗疗效

PD-L1 的表达水平与肺癌免疫治疗反应相关，而其表达受多种调控机制影响。检测 PD-L1 转录调控相关的转录因子活性、表观遗传修饰状态，以及转录后和蛋白水平调控相关分子的表达，有望更精准预测肺癌患者对免疫治疗的疗效。比如，NF-κB 信号通路持续激活、PD-L1 基因启动子低甲基化的患者，PD-L1 表达可能较高，更易从免疫治疗中获益。同时，检测 miRNA、lncRNA 及相关 RNA 结合蛋白表达，有助于评估 PD-L1 mRNA 稳定性和翻译效率，为预测免疫治疗反应提供更多信息。

克服免疫治疗耐药

免疫治疗耐药是肺癌治疗面临的难题，PD-L1 调控机制改变在其中起重要作用。部分患者免疫治疗初期有效，但随时间推移出现耐药。研究发现，这可能与肿瘤细胞上调 PD-L1 表达或改变调控机制逃避免疫攻击有关。例如，免疫治疗过程中，肿瘤微环境炎性细胞因子持续刺激，可进一步激活 NF-κB 等转录因子，导致 PD-L1 表达上调。此外，耐药肿瘤细胞可能改变 miRNA 表达谱，抑制对 PD-L1 有负调控作用的 miRNA，使 PD-L1 表达增加。了解这些耐药机制，有助于开发针对性策略克服免疫治疗耐药，如使用 NF-κB 信号通路抑制剂，阻断其对 PD-L1 转录的促进作用，有望恢复肿瘤细胞对免疫治疗的敏感性。

基于 PD-L1 调控机制改善肺癌免疫治疗反应的策略

联合靶向治疗

1.联合转录因子抑制剂：鉴于转录因子在 PD-L1 调控中的重要作用，联合使用转录因子抑制剂与免疫治疗药物或许是有效策略。例如，将 NF-κB 抑制剂与 PD-1/PD-L1 抗体联用，可抑制 NF-κB 对 PD-L1 的转录激活，降低肿瘤细胞 PD-L1 表达，增强 T 细胞抗肿瘤活性。临床前研究显示，该联合治疗方案具有协同增效作用，能显著抑制肿瘤生长。

2.联合表观遗传调节剂：表观遗传修饰的可逆性为肺癌免疫治疗提供新靶点。DNA 甲基转移酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可通过改变 PD-L1 基因启动子区域的甲基化和组蛋白修饰状态调控 PD-L1 表达。将这些表观遗传调节剂与免疫治疗药物联合，有望重塑肿瘤微环境免疫状态，提高免疫治疗效果。如在一些肺癌细胞系和动物模型中，DNA 甲基转移酶抑制剂处理后，PD-L1 基因启动子区域甲基化水平降低，PD-L1 表达上调，同时增强了免疫治疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用。

调节转录后和蛋白水平调控分子

1.基于 miRNA 的治疗策略：利用人工合成的 miRNA 模拟物或反义寡核苷酸调节与 PD-L1 相关的 miRNA 表达，是潜在治疗方法。例如，将 miR-34a 模拟物递送至肺癌细胞中，可抑制 PD-L1 mRNA 翻译，降低 PD-L1 蛋白表达，增强 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。通过纳米载体等技术实现 miRNA 靶向递送，能提高治疗效果并减少副作用。

2.干预蛋白转运和降解途径：针对 PD-L1 蛋白转运和降解过程中的关键分子进行干预，也可能改善免疫治疗反应。例如，使用 HSP90 抑制剂，可破坏 HSP90 与 PD-L1 的结合，促进 PD-L1 泛素化降解，降低其在细胞膜表面的表达。临床研究中，HSP90 抑制剂与免疫治疗药物联合应用已显示出一定抗肿瘤活性，为肺癌治疗提供新思路。

结论与展望

PD-L1 的调控机制复杂，涉及转录、转录后及蛋白水平多个层面。深入理解这些机制，有助于明晰肺癌免疫逃逸机制，为改善肺癌免疫治疗反应提供众多潜在靶点和策略。通过联合靶向治疗、调节转录后和蛋白水平调控分子等方法，有望克服免疫治疗耐药，提高肺癌患者生存率和生活质量。然而，目前仍存在诸多问题待研究，如不同调控机制间的相互作用关系尚不明确，如何精准选择合适治疗靶点和联合治疗方案，还需更多临床前和临床研究验证。未来，随着对 PD-L1 调控机制研究的深入，有望为肺癌免疫治疗带来更多突破，给肺癌患者带来更多希望。

参考文献

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