本研究为一项单中心回顾性研究。纳入了1/1/2019 – 9/30/2022接受了根治性手术切除的转移性结直肠癌患者，包括腹膜转移 (CC0-1 CRS），淋巴结转移，肝转移。入组标准为，接受了术后3月内和3月后的动态tumor-informed ctDNA检测，至少随访超过6个月。术后每隔3个月进行1次至术后一年，如果持续呈阴性则停止。ctDNA阳性根据至少两个肿瘤特异性突变进行分类，并报告ctDNA浓度（MTM/ml）。复发定义为术后监测中出现影像学或者腹腔镜探查发现肿瘤复发。复发部位在仅单独涉及腹膜表面或肿瘤床时称为腹膜，远处复发指涉及远处淋巴结、内脏实质器官、肌肉或中轴骨时，不管有没有腹膜受累。

研究纳入31名患者，在根治切除后进行了连续的ctDNA检测。在这个队列中，大多数肿瘤起源于左半结肠（54.8%），中分化（90.3%），非黏液腺癌（80.6%）。根治手术包括腹膜转移的CRS（71.0%）、远处淋巴结转移切除（9.7%）和肝转移切除（19.3%）。26例（83.4%）发生复发，其中8例仅腹膜复发，18例远处复发（图1）。

手术后3个月内，8名仅腹膜复发患者中有2例（25.0%）的ctDNA呈阳性，而18名远处复发患者中有17例的ctDNA结果呈阳性（94.4%,P<0.001）。其余6例仅腹膜复发的患者和1例远处复发的患者在3个月后转为ctDNA阳性。因此，在这组26例复发患者中，ctDNA对复发检测都100%敏感。相比之下，CEA (>3.4 ng/ml )总体敏感性较低（53.8%,表2）。五例未复发患者的ctDNA持续阴性，代表100%的特异性。

仅腹膜复发患者在ctDNA检测和明确复发诊断之间的中位时间为9周（IQR 3-23），远处复发患者为9周（IQR 5-39，P=0.74）。仅腹膜复发患者的ctDNA水平明显低于远处复发的患者（中位数0.4 MTM/ml，IQR 0.1-0.8 vs. 5.5 MTM/ml，IQR 0.8-33.3，P=0.004）。在远处复发组中，ctDNA水平中位数如下：五名仅淋巴结复发患者为0.9 MTM/ml，两名仅肺复发患者为1.6 MTM/ml，五名仅肝复发患者为8.5 MTM/ml，其余多器官复发患者为86.4 MTM/ml。

术后的中位随访时间为19.3个月。这段时间内，ctDNA持续阴性（-/-）比ctDNA阴转阳（-/+）或ctDNA基线阳性（+或+/-）的患者相比有更长的RFS（NR vs9.3个月vs5.4月，P<0.001；图2）。

在本项研究中发现，大多数仅腹膜复发患者在手术后3个月后转化为ctDNA阳性，与远处复发相比，ctDNA水平较低。ctDNA检测在不同时间以及不同复发部位之间观察到差异，可能与不同器官的血管结构有关。血腹膜屏障的存在可能会阻碍ctDNA的全身释放，相比之下，肝窦血管上皮结构不连续，骨骼和肌肉具有丰富的血管组织。因此这些部位的转移更容易促进肿瘤DNA释放到全身循环。这可能是仅腹膜转移中ctDNA检测延迟和水平较低的原因。

Tie等人的研究也发现，与远处复发相比，ctDNA在预测局部（包括腹膜）复发方面的敏感性较低。此外，从数字上看，更高的ctDNA水平与肿瘤负荷增加有关。

团队既往研究发现，在CRS-HIPEC治疗CRC和高级阑尾癌的腹膜转移后，不断上升的ctDNA水平对检测疾病复发、腹膜或内脏复发具有很高的敏感性（85%）。本研究仅限于mCRC患者，同样证实了之前的研究结果。

此外，与CEA相比，ctDNA对复发部位检测的敏感性和特异性更高，CEA在检测腹膜复发方面不如远处复发敏感，进一步强调了ctDNA在复发亚组分析中的价值。

在多因素分析中，KRAS和BRAF突变和较短的RFS相关，但是ctDNA阴转阳的患者和3月内ctDNA阳性的患者之间没有观察到显著的生存差异，这表明两组患者的复发风险都相对较高。

这些结果提示，可能需要将ctDNA检测延长到术后三个月后，特别是对于在三个月后转换为ctDNA阳性的患者，这通常表明仅腹膜复发。未来需要进一步研究以确定腹膜转移ctDNA检测的最佳时间和频率。

来源：北京大学肿瘤医院肝胆外一