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近年来，随着生物技术的飞速发展，肿瘤免疫治疗以其独特的机制和显著的疗效，在临床应用中取得了突破性进展。然而，免疫治疗并非“万能钥匙”，其伴随的免疫相关不良反应不容忽视。为了提升基层医生对免疫治疗不良反应的识别能力和规范化管理水平，中国医学论坛报社特别邀请国家恶性肿瘤临床医学研究中心、天津医科大学肿瘤医院任秀宝教授团队，推出以“免疫治疗不良反应规范化诊疗”为主题的体系化专题活动，深入探讨免疫相关不良反应的机制、诊断、治疗以及预防等内容，结合临床实践经验，为基层医生提供一套全面、系统、实用的知识体系。
作者：天津医科大学肿瘤医院生物治疗科 惠珍珍
患者男性，45 岁，因“食管恶性肿瘤2周期新辅助免疫化疗后，腹泻40余天”入院。患者诊断为食管中下段恶性肿瘤，病理：鳞状细胞癌，临床分期为T3NXM0，2024.9.19、2024.10.18分别于天津市胸科医院行帕博利珠单抗联合紫杉醇和顺铂方案新辅助免疫化疗2周期。患者末次化疗后出现腹泻，为水样便，每日10次左右，伴低热，患者误以为是化疗不良反应，未及时就医治疗，腹泻持续1月余，体重下降20余斤。2024.11.22就诊于天津市南开医院，查化验：肌酐298 μmol/L，尿酸418 μmol/L，尿素12.8 mmol/L，B2微球蛋白6.72 mg/L，胱抑素2.15 mg/L，考虑为药物性腹泻，给予蒙脱石散止泻和补液、静脉营养等对症支持治疗，腹泻略有好转，患者体力状况进行性下降。为求进一步治疗于2024.12.5收入我科。
入院后完善相关化验检查：血红蛋白113 g/L（↓），白细胞计数21.79×10⁹/L（↑，）中性粒细胞百分比79.3%（↑），铁蛋白828.40 μg/L（↑），白蛋白34.1 g/L（↓），鳞状细胞癌相关抗原6.0 ng/mL（↑），肌酐149 μmol/L（↑），尿素9.4 mmol/L（↑），便常规：隐血阳性。便菌群分布：革兰阴性菌80%，革兰阳性菌 20%。
头胸腹平扫 CT示：1.食管胸中下段及贲门壁不规则增厚，考虑恶性，请结合镜检；2.贲门周围及肝胃韧带区多发淋巴结，部分肿大，考虑转移可能性大。超声内镜：1.食管低回声团块，考虑T3期癌，请结合临床；2.贲门周围多发淋巴结肿大。
咬检病理示：（食管咬检）结合免疫组化为低分化鳞状细胞癌，免疫组化：P40（+)，CK8/18（+），CgA（-），Syn（-），SOX-10（-），HMB45（-）。结肠镜：升结肠息肉，结直肠肿胀充血，炎性？待病理（治疗后改变待除外）（见图1）。
图1 结肠镜下肠道黏膜肿胀充血
患者腹泻严重，水样便，10次左右/日，结合患者病史和既往治疗经过，考虑为免疫相关性肠炎。予泼尼松片 60 mg po qd 联合美沙拉秦2粒 po tid治疗3天，效果欠佳，改为甲泼尼龙 140 mg（2 mg/kg）ivd qd 治疗5天，患者腹泻停止，大便恢复正常，每日一次成型软便，予以静脉激素逐渐缓慢减量，并积极辅以护胃、补液和营养支持治疗, 2024.12.24改为泼尼松60 mg po qd，患者出院口服泼尼松片并逐渐减量。
免疫相关性肠炎的发生机制主要与免疫检查点抑制剂增强免疫系统活性有关。PD-1抑制剂通过解除T细胞抑制，提高其抗肿瘤活性，但同时可能导致免疫系统对肠道正常组织的攻击，引发炎症反应。肠道黏膜的免疫失衡和细胞因子释放（如IL-6、TNF-α）进一步加重病变。研究表明，PD-1抑制剂引起肠炎的发生率约为1%~10%，具体发生率与使用的药物类型和剂量、患者背景及合并使用其他免疫检查点抑制剂（如CTLA-4抑制剂）相关。单独使用PD-1抑制剂引发肠炎的风险低于PD-1和CTLA-4联合治疗的风险。
免疫相关性肠炎通常表现为腹泻、腹痛、便血、发热和体重下降等。其诊断主要依赖于临床表现、实验室检查、影像学及内镜检查结果。主要诊断标准包括：
（1）症状表现：腹泻（每日排便次数增多或性状改变）是最常见的表现，重者可有血便。
（2）实验室检查：粪便中炎性标志物（如粪便钙卫蛋白）升高，伴或不伴全身性炎症指标（如C反应蛋白、白细胞计数）变化。
（3）影像学和内镜检查：结肠镜下表现包括肠黏膜充血、水肿、溃疡和糜烂等，病理检查可见淋巴细胞浸润和腺体破坏。鉴别诊断需排除其他引起腹泻的原因，如感染性肠炎（如艰难梭菌、病毒性肠炎）、炎症性肠病（如克罗恩病和溃疡性结肠炎）、药物相关性腹泻及缺血性肠炎等。因此，患者应接受详细的病史询问、粪便病原学检测及影像学评估以排除其他可能性。
根据美国国家癌症研究所（NCI）的不良事件通用术语标准（CTCAE），免疫相关性肠炎可分为以下四级：
1级（轻度）：每日排便次数增加1~3次，无其他症状；
2级（中度）：每日排便次数增加4~6次，伴轻度腹痛，但无明显影响日常生活；
3级（重度）：每日排便次数增加7次或更多，伴有严重腹痛、血便或全身症状（如发热、脱水），需住院治疗；
4级（危及生命）：表现为肠穿孔、毒性巨结肠或其他危及生命的并发症。分级标准有助于指导治疗决策，轻中度患者可在门诊随访管理，重度及以上患者通常需住院监测和积极治疗。
免疫相关性肠炎的治疗依赖于肠炎的严重程度，通常分为以下几个步骤：
基于近年来的临床研究和经验积累，以下几点可作为总结：
（1）早期识别和干预是关键：及时识别轻度症状并开始治疗可预防病情恶化，改善预后。
（2）多学科协作管理：肠炎的治疗涉及肿瘤科、消化科和营养科等多学科协作。明确分工、优化治疗策略对提高疗效至关重要。
（3）规范化分级和治疗方案：采用CTCAE分级标准和循证治疗指南可统一治疗方案，减少治疗变异性。
（4）教育和随访：对患者和医护人员进行免疫相关不良事件的教育，有助于提高识别率和管理效率。同时，出院后的长期随访可监测复发风险和长期并发症。
（5）新治疗手段探索：对糖皮质激素不耐受或无效的患者，二线免疫抑制剂的有效性和安全性有待进一步研究。此外，个性化治疗策略可更好平衡免疫治疗疗效与不良反应。
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