赵占正 王璐瑶

关键词 靶向B细胞 免疫性肾小球疾病 治疗

基于糖皮质激素和经典免疫抑制剂的传统方案是免疫介导的肾小球疾病的主要疗法,但面临诸多挑战,如部分患者疗效不佳、无法耐受、频繁复发等。近年来,生物制剂在肾脏病领域得到了广泛应用,尤其是靶向B淋巴细胞的生物制剂,为难治性肾小球疾病找到了潜在的治疗新策略。靶向治疗的高特异性具有极高的临床价值,但如何合理、有效、安全地使用靶向B细胞生物制剂仍存在诸多问题,不同疾病的治疗方案和疗效评估,也需要进一步探索。

目前认为,大多数肾小球疾病是由免疫反应介导,随后引发补体激活、炎症反应等,导致肾组织损伤。体液免疫是免疫性肾小球疾病的主要发病机制。B细胞起源于淋巴祖细胞,在体液反应中起关键作用,主要参与抗体产生、B细胞介导的抗原呈递以及T细胞和巨噬细胞的活化,同时在记忆免疫和免疫耐受中发挥作用。B细胞的成熟和增殖都需要B淋巴细胞刺激因子(BLyS)、增殖诱导配体(APRIL)参与,二者需要与B细胞表面三个关键受体BR3、TACI和BCMA结合,介导信号通路激活,维持B细胞的功能和存活。

基于上述机制,B细胞靶向治疗策略可分为两类:(1)从B细胞杀伤的角度出发,使用针对B细胞标志物的单克隆抗体,诱导B细胞耗竭,如抗CD20抗体:利妥昔单抗(RTX)、奥妥珠单抗;抗CD22抗体:依帕珠单抗等。(2)从抑制B细胞存活的目的出发,使用抑制BLyS和APRIL与关键受体结合的生物制剂,如抗BLyS单抗:贝利尤单抗;抗BLys和APRIL单抗:阿塞西普、泰它西普等。

近年来,靶向B细胞的生物制剂已用于治疗多种自身免疫性肾脏疾病:(1)原发性肾小球疾病,如膜性肾病(MN)、微小病变、局灶节段性肾小球硬化等。(2)继发性肾小球疾病,如抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性血管炎肾损害、狼疮性肾炎等。其在临床应用中表现出显著的疗效和稳定的安全性,但在治疗过程中仍面临着一系列挑战和困惑,主要涉及治疗的复杂性,治疗方案的差异化、局限性等方面。以利妥昔单抗治疗MN为例,进行具象化阐述。

MN是一种抗体介导的自身免疫性肾小球疾病,其典型特征是肾小球基膜弥漫性增厚,上皮细胞下免疫复合物沉积。2021年《改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南》提出,需要对MN患者的肾功能进行性恶化风险加以评估,对于不同风险的患者提出个体化的治疗建议。对于中风险及以上MN患者,推荐采用RTX或激素联合钙调磷酸酶抑制剂(CNI)或激素联合环磷酰胺等治疗。GEMRITUX研究显示,与以血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)为主的支持治疗方案相比,随访24月时RTX缓解率显著升高,且磷脂酶A2受体(PLA2R)抗体滴度显著降低,两组间的不良反应发生率无明显差异。MENTOR研究则显示,RTX在12月时诱导MN完全或部分缓解优于环孢素,在24月时维持缓解率高于环孢素,且RTX组严重不良反应更少。建议对PLA2R相关MN患者,每隔3～6个月测量PLA2R抗体水平,对于血清PLA2R抗体>150 RU/mL的患者适当缩短测量间隔,如血清PLA2R抗体持续阳性且无明显下降趋势,RTX方案患者可追加应用RTX,其余方案患者可考虑更改为RTX治疗。

RTX主要通过抗体依赖的细胞毒性和补体依赖的细胞毒性诱导B细胞凋亡,与其他传统免疫抑制剂相比,具有广泛的免疫调节作用和较少的副作用,并可改善患者预后,已被作为MN的一线治疗方法广泛应用于临床。相关研究显示,仍有20%～40%特发性MN患者在第1个疗程RTX治疗后无效,另有5%～28%的患者在得到临床缓解后复发,可能原因:(1)RTX剂量不足。RTX在MN患者中的生物利用度显著下降,约56%患者在RTX输注3月后血清中无法检测到RTX,这是因为RTX与白蛋白结合及通过尿液排泄,基线白蛋白水平越低,RTX的血药浓度越低。(2)部分患者存在RTX耐药。RTX是人/鼠源性嵌合单克隆抗体,非完全人源化单抗,其使用可能会在体内产生抗药物抗体。研究表明,23%～43%接受RTX治疗的患者在随访期间产生抗RTX抗体,这些抗体中和了RTX的细胞毒性作用,导致更快的B细胞重建和更高的复发率。(3)患者存在慢性不可逆的肾小球损伤。对于广泛的慢性肾组织纤维化的患者,免疫抑制治疗普遍效果不佳。(4)B细胞重建期间,分泌致病性自身抗体的浆细胞持续存在,导致患者复发。

针对以上治疗无反应或复发原因,可优化的策略主要包括(1)优化支持治疗方案,应用ACEI/ARB类药物、低盐低脂优质蛋白饮食等,以减少蛋白尿及RTX的尿液流失。(2)增加RTX的剂量或使用频次。研究证明,高剂量RTX方案(1 000 mg/次,间隔2周注射2次)比低剂量方案(每次375 mg/m2,间隔1周注射2次)对B细胞耗竭更有效,更易达到缓解;针对没有免疫缓解(血清PLA2R抗体阳性且滴度无明显下降)的PLA2R相关MN患者,第1疗程治疗结束后3月和(或)6月重复疗程应用RTX可将12月的临床缓解率提高到91%。(3)使用完全人源化抗CD20单克隆抗体。对于先前接受过RTX治疗的患者,在新疗程用药之前,如技术条件允许,应检测抗RTX抗体水平,产生抗体的患者可考虑使用完全人源化抗CD20单抗(如奥妥珠单抗)。与RTX相比,奥妥珠单抗的免疫源性风险更低,B细胞的耗竭效能更高。一项纳入10例难治性MN的回顾性研究显示,90% 的患者在 2 剂次奥妥珠单抗治疗后实现了部分或完全缓解,且在12月随访时均维持缓解,85.7% 的RTX耐药患者达到完全或部分缓解。(4)联合使用CNI。对于难治性MN患者,可考虑RTX联合CNI提升疗效,但要警惕增加患者的感染风险。(5)对于难以区分原发性RTX耐药和继发于慢性肾脏纤维化耐药的MN患者,可考虑进行重复肾活检或进行血清PLA2R抗体水平的纵向免疫监测以评估免疫活动性,针对性调整治疗方案。

RTX的主要不良事件是输注相关反应,多数发生在第1次输注过程中,发生率达50%以上,表现为发热、面色潮红、皮疹、咽部不适、支气管痉挛、喉头水肿等。RTX无诱发恶性肿瘤风险,但存在机会感染可能,严重并发症少见,主要包括进行性多灶性白质脑病、肺孢子菌肺炎、爆发性肝炎和恶性心血管事件。基于上述不良反应,提出治疗管理建议:(1)RTX输注前给予抗组胺药物预处理,起始输注滴速≤50 mg/h,首次输注全程进行心电监护;(2)心绞痛、急性冠脉综合征、输注相关心律失常的患者慎用RTX治疗;(3)建议患者在RTX治疗开始前至少4周进行流感疫苗和肺炎球菌疫苗接种,避免接种减毒活疫苗;(4)RTX应用后存在乙型肝炎病毒(HBV)感染再激活的风险,因此在RTX治疗前应对所有患者进行HBV感染的筛查,并在RTX治疗期间及之后进行HBV监测,对于乙型肝炎表面抗原(HBsAg)或 乙型肝炎核心抗体(HBcAb)阳性患者,建议进行抗病毒治疗,并在停用RTX后持续抗病毒治疗至少12月;如果患者HBV五项均阴性,建议在开始使用RTX前完成HBV疫苗接种;(5)RTX治疗前及治疗期间应监测患者免疫球蛋白,对于血清IgG水平较低的患者可考虑使用丙种球蛋白治疗;(6)对于存在肺部基础疾病或肺部感染高危患者可进行预防性抗感染治疗。

新型生物制剂在临床应用过程中存在种种壁垒,但靶向B细胞治疗的高度特异性优点会随着研究深入被不断放大,具体治疗方案也随着临床实践被不断优化,在自身免疫性肾小球疾病个体化治疗方面拥有很大潜力。

来源：肾脏病与透析肾移植杂志订阅号