非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及其严重类型非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是全球第一大慢性肝病，与肝硬化和肝癌的高发密切相关。然而，至今尚缺乏纤维化性NASH的无创诊断指标和有效治疗药物。为此，在科技部和国家自然科学基金委的资助下，上海交通大学医学院附属新华医院消化内科主任范建高教授长期致力于NAFLD和NASH的基础和临床研究，并热心脂肪性肝病的健康促进和科普工作。他的一系列研究成果获得了显著的社会效益和学术影响，为NAFLD/NASH的防治和无创诊断提供了新思路，极大提升了我国脂肪性肝病的诊治水平和国际学术影响力。为此，7年期间范建高教授团队三获中华医学科技奖。

2017年，范建高教授完成的科研项目《乙型肝炎合并脂肪肝的临床流行病特征及其诊治对策》喜获中华医学科技奖科学技术进步奖二等奖。2019年，范建高教授和庄辉院士共同主编的《中国脂肪肝防治指南科普版》获得了中华医学科技奖医学科技普及奖（不分等级）。2023年，范建高教授团队完成的《靶向肠道菌群防治非酒精性脂肪性肝病的基础和临床研究》又获中华医学科技奖科学技术进步奖三等奖。

与前两个奖项不同的是，这次获奖的其他完成人员全部是范建高教授曾经指导的学生，分别是杨蕊旭博士（现在新华医院消化内科工作）、周达博士（现在复旦大学附属中山医院消化内科工作）、刘晓琳博士（现在苏州大学附属第一医院消化内科工作）、赵泽华博士（现在山东大学附属齐鲁医院肝病中心工作）、曾静博士（现在新华医院消化内科工作）、沈峰博士（现在新华医院内镜诊治中心工作）、信丰智博士（现在新华医院消化内科工作）。他们当中6人在博士毕业后继续致力于脂肪肝的科学研究，并都获得国家自然科学基金委青年科学基金项目的资助，两人顺利晋升副主任医师或主任医师。

现将本次获奖项目《靶向肠道菌群防治非酒精性脂肪性肝病的基础和临床研究》，申报书中的学术内容简介如下。

在国内外率先深入开展NAFLD的流调，明确了我国非肥胖和瘦人NAFLD的患病率、危险因素，并提出腰围正常的瘦人脂肪肝的筛查应使用更低的脂肪肝指数阈值。进一步的脂质组学和临床病理研究发现，NAFLD特别是NASH患者血清脂质代谢轮廓发生了显著改变，脂毒性脂质升高而保护性脂质下降，提示毒性脂质参与NASH的发病。在国内外率先发现脂毒性损伤的肝细胞通过其释放的外泌体中的miR-192-5p介导肝脏巨噬细胞活化并促进NASH的新机制。脂肪变肝细胞来源的miR-192-5p通过外泌体携带实现肝细胞-巨噬细胞的跨细胞转运，抑制Rictor/Akt/FoxO1信号通路，诱导巨噬细胞向M1表型极化和释放促炎细胞因子，从而参与NASH的发病。此外还发现血清外泌体miR-192-5p检测有助于NASH患者的无创诊断。

为明确不同病理阶段NAFLD患者肠道菌群特征，项目组针对NAFLD患者和健康对照开展基于16S rDNA肠道宏基因组测序，首次揭示肥胖和非肥胖NAFLD患者肠道普雷沃菌减少以及布劳特氏菌和志贺氏菌丰度增高的特征，借助肠道菌群作为标志物可区分NAFLD和NASH。通过体内外实验研究，项目组首次全面揭示肠道Christensenellaceae和Lactobacillus菌及代谢产物丁酸、吲哚丙酸、叶酸等是介导“菌群-宿主”肠-肝对话有效防治NASH和纤维化的关键因子，粪便菌群和丁酸梭菌移植通过改善高脂饮食喂养小鼠肠道菌群结构与多样性可有效防治NASH和代谢紊乱。首次阐明丁酸参与调控肝脏内外糖脂代谢的免疫学和分子机制，发现丁酸通过促进肝脏胰高血糖素样肽-1受体的表达减轻NASH的新机制。

本次申报呈送10篇代表性论著，累计影响因子72.7分，单篇最高17.3分，4篇入围ESI高被引论文，被Nature、Nat Rev Gastroenterol Hepatol、Nat Rev Endocrinol、Gastroenterology、Gut、J Hepatol、Hepatology等他引1080次；主办2届国际会议和10届脂肪肝专病培训班，境外会议学术报告和论文交流50余人次。项目组长范建高教授牵头修订2018版《NAFLD防治指南》和2019版《脂肪性肝病诊疗规范化的专家建议》，参编2018版《亚太地区NAFLD诊疗指南》、2020版《代谢相关脂肪性肝病新定义的国际专家共识声明》和《亚太地区代谢相关脂肪性肝病诊疗指南》，受邀J Hepatol等SCI期刊撰写综述、述评，共同主编《中西医结合防治脂肪肝》和《脂肪肝的诊断与治疗》，2020-2022年连续3年获“爱思维尔中国高被引学者”和2021年上海市医学科学技术进步奖二等奖等荣誉。

作者：上海交通大学医学院附属新华医院 杨蕊旭

来源：爱肝联盟