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成果名称：首创新药EGFRxHER3双特异性抗体-药物偶联物（ADC）BL-B01D1用于局部晚期或转移性实体瘤患者：首次人体试验的I期试验结果
发表形式：2023美国临床肿瘤学会（ASCO）年会口头报告
通讯作者：张力、赵洪云
第一作者：马宇翔
主要作者单位：中山大学肿瘤防治中心
抗体药物偶联物（ADCs）近年来取得了多项重大进展。BL-B01D1是全球首创的靶向EGFR和HER3的双特异性ADC，本研究首次报告该国产新药BL-B01D1在局部晚期或转移性实体瘤患者的安全性和初步抗肿瘤活性。
中山大学肿瘤防治中心的张力教授牵头的“首创新药EGFRxHER3双特异性抗体-药物偶联物（ADC）BL-B01D1用于局部晚期或转移性实体瘤患者：首次人体I期临床试验”研究入选了2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）的口头报告。研究结果表明，BL-B01D1在多种经标准治疗失败的转移性和局部晚期实体瘤中展现出令人鼓舞的疗效，并且安全性良好。
该研究在经标准治疗失败的局部晚期或转移性实体瘤患者中开展，分为剂量爬坡和剂量扩展两个阶段。2021年12月8日至2023年3月13日期间，共计筛选276名患者，最终纳入195名患者，包括113例非小细胞肺癌、13例小细胞肺癌、42例鼻咽癌、25例头颈鳞癌和2例其他罕见肿瘤。其中爬坡阶段入组了25例患者，完成了0.27、1.5、3.0 mg/kg QW，2.5、3.0、3.5 mg/kg D1D8 Q3W和5.0、6.0 mg/kg D1 Q3W剂量组的爬坡探索，在3.0 mg/kg QW和3.5 mg/kg D1D8 Q3W剂量组出现了剂量限制性毒性（DLT），最大耐受剂量（MTD）确定为3.0 mg/kg D1D8 Q3W和6.0 mg/kg D1 Q3W。170例患者被纳入剂量扩展阶段。
最终共有174例患者的疗效可以评估，试验结果显示，在所有实体瘤患者中，中位随访时间为6.9个月，BL-B01D1治疗的整体客观缓解率（ORR）为34.5%，中位无进展生存期（PFS）为5.7个月。值得注意的是，标准治疗失败的非小细胞肺癌（NSCLC）患者为102例，其中EGFR突变型40例、野生型62例，在40例经过多次治疗（中位治疗线数为3，其中36例曾接受第三代EGFR-TKI治疗，27例接受过第三代EGFR-TKI治疗和化疗）的EGFR突变阳性NSCLC患者中，BL-B01D1治疗显示出52.5%的ORR，DCR为87.5%，PFS为5.6个月；在62例经过多次治疗并具有EGFR野生型的NSCLC患者中（其中62例均接受过铂类化疗，58例接受过免疫治疗），BL-B01D1治疗的ORR为30.6%，DCR为87.1%，PFS为5.4个月。
在安全性方面，195 名患者中有139名发生了≥3 级治疗相关不良事件（TRAE），最常见的主要是贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板降低。有52名患者接受了剂量减少，其中5名因 TRAE 停止了治疗。仅观察到一种间质性肺疾病，3名患者发生治疗相关死亡，展现出了可控的安全性。
抗体偶联药物（ADCs）由抗体、连接子和小分子细胞毒性药物组成，是一种有前景的癌症治疗药物，能够选择性地将细胞毒性药物传递给表达抗原的肿瘤细胞。BL-B01D1 是一种首创的 EGFR×HER3 双特异性 ADC，由靶向EGFRxHER3的双特异性抗体和DNA拓扑异构酶I抑制剂类的小分子毒素通过可酶切的连接子偶联而成，是由我国药企自主研发的first-in-class 的ADC药物，也是全球第一个进入临床研究的同时靶向EGFR和HER3的双抗ADC药物。双抗药物的目的在于两点，第一，能覆盖更多靶点，更好地抑制肿瘤生长；第二，低剂量，高效率。
这项首次人体Ⅰ期临床试验结果表明 BL-B01D1 具有良好的安全性，并在各种晚期实体瘤中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性。重要的是，鉴于在这些接受严格治疗的实体瘤患者中发现的令人鼓舞的抗肿瘤活性，表明 BL-B01D1 有可能为这些患者提供一种新的治疗选择。其中，BL-B01D1在 EGFR 野生型非小细胞肺癌（NSCLC）中提供的潜在治疗选择的信号使我们有信心继续进行2期和3期临床试验，值得注意的是，无论 HER3 或 EGFR 表达水平如何，均观察到BL-B01D1的应答，显示BL-B01D1在TKI耐药性EGFR突变型非小细胞肺癌、已接受过治疗的EGFR野生型非小细胞肺癌和鼻咽癌中具有潜在的新颖和有效的治疗作用。
总之，BL-B01D1在多种经标准治疗失败的转移性和局部晚期实体瘤中展现出令人鼓舞的疗效，并且安全性良好，特别在治疗EGFR耐药NSCLC患者方面具有较大潜力，未来有希望突破EGFR-TKI耐药这一难题。
ADC药物是目前抗肿瘤药物研发的焦点，各大药厂都在不同靶点的赛道上布局了各自的产品。当然药物研发是否能成功，其影响因素众多。比如ADC类药物，受抗体、连接子以及毒素的特性影响很大，比如即使同一个靶点的抗体和毒素，因为连接子的不同，最终的临床效果也相差甚远。BL-B01D1采用了同时靶向EGFR和HER3的双抗体，结合独有的可裂解连接子，研发中选择了与众不同的8倍毒素抗体比，在临床试验中展示了良好的客观缓解率。
另一个对药物研发影响巨大的是I期临床试验，即使ADC药物本身“质量过硬”，也需要经验丰富能力出色的专业医疗团队为其保驾护航，以期顺利且高效的通过首次人体临床试验，过渡到Ⅱ期Ⅲ期研究并最终上市，在BL-B01D1这个案例上尤其如此。ADC药物并非无懈可击，过高的血液学毒性是此类药物普遍存在的问题。过窄的治疗窗口很容易使药物研发“阴沟翻船”，剂量稍大则毒性成倍升高，导致耐受性下降；剂量稍低导致强度不足，疗效下降。如果在Ⅱ期或Ⅲ期才发现剂量选择不准确，势必会成为造成影响药物研发的重大问题，轻则研发周期拉长，损耗成本增加，重则影响药物成功上市。
所以，执行I期研究的团队必须具备良好的研究素养，细致观察不良反应做出准确判断，并且及时正确地处理；同时需要客观评判临床获益，具备综合分析药代动力学，药效动力学数据的能力，做出正确指导药物研发的策略。另一方面，执行团队必须具备多种肿瘤诊治的综合能力，I期药物研发某种程度上说是没有方向的探索，需要研究者敏锐把握可能的生物标记物以决定最合适药物研发的适应证，在众多瘤种和早期研发的信号中发现最可能获益的优势人群。
中山大学肿瘤防治中心的I期病区成立于2014年，具有丰富的经验和专业的I期研究医疗团队。BL-B01D1的I期研发正是在张力教授领导下的赵洪云教授领衔的I期团队手中完成的。
教授、主任医师、肿瘤内科博士生导师、肺癌首席专家、中山大学名医、南粤百杰、国家重点研发计划“肺癌精准医学研究”项目（2016YFC0905500）负责人。现任中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科主任兼I期病房主任、中山大学肺癌研究所副主任。1996年和1998年分别赴法国IGR和美国Fox Chase肿瘤中心短期进修。2001-2002年在美国MD Anderson肿瘤中心进修。擅长原发性肺癌、鼻咽癌的化学治疗、靶向治疗、免疫治疗及多学科综合治疗。对抗癌新药临床研究的程序、原则、组织和实施亦有丰富经验，主持多项国际多中心临床研究和国家级多中心临床研究。近年来在国际著名肿瘤学杂志如《柳叶刀》、《柳叶刀-肿瘤学》、《临床肿瘤学》、JAMA Oncology、《肿瘤学年鉴》、JNCI、JTO等杂志发表SCI论著100余篇。研究成果多次在美国临床肿瘤学年会、欧洲肿瘤内科学年会及世界肺癌大会进行大会口头报告。获国家科技进步奖二等奖、广东省科学技术研究成果一等奖、广东医药卫生科技进步奖三等奖各一次。
教授、现任中山大学肿瘤防治中心临床研究部副主任、I期病区区长、主诊教授，主任医师、博士生导师。2003年在香港中文大学威尔士亲王医院短期进修；2016-2017年在美国M.D.Anderson肿瘤中心进修。研究方向为抗肿瘤新药研发及晚期肺癌、鼻咽癌的内科治疗。主持多项国家、省部级、中山大学校内基金项目，其中1项国家自然科学基金青年基金项目、2项国家自然科学基金面上项目、2项广东省自然科学基金项目，1项中山大学5010面上项目。已在国际期刊发表论文100余篇，其中包括30篇以第一（含共一）或通讯（含共通讯）作者发表于知名期刊Journal of Thoracic Oncology (2019, IF:13.357) 、J Hematol Oncol (2020, IF:11.5)、J Immunother Cancer (2020, IF:9.913)等，17篇IF > 5，其中5篇IF >10。参与编写肿瘤专业专著3本。被聘为2019年度中国肿瘤防治健康科普工程学术顾问专家；获“广东省杰出青年医学人才”称号；入选为中山大学肿瘤防治中心高层次人才特殊支持计划“临床医学科学家”；入选2019年“岭南名医”。
2011年毕业于中山大学中山医学院临床医学，随后师从著名肿瘤内科张力教授，2019年取得肿瘤学博士学位。2018年担任中山大学附属肿瘤医院临床试验中心一期病房主治医师，2022年1月受聘为副主任医师。2015年获得CFDA创新药 I 期临床研究培训合格证书。以（共同）第一作者身份发表SCI论文26篇，包括Lancet Oncology, Journal of Thoracic Oncology, Clinical Cancer Research, The Oncologist, Clinical Pharmacokinetic等国际顶尖杂志。主持一项国家自然科学基金，一项省医学科学技术研究基金和一项省卫生厅基金，参与多项国家级、省级、市级科研项目。以参与完成人身份获得首届广东医学科技奖一等奖（2019年），2020年度华夏医学科技奖二等奖，2021年度中国抗癌协会科技奖一等奖。
中山大学肿瘤防治中心张力教授团队致力于肺癌、鼻咽癌精准治疗的临床及转化研究，自主设计多项临床试验，相关研究取得卓著成果，并受邀在ASCO大会进行口头报告，论文发表在Lancet、Lancet Oncology、JCO、Annal of Oncology、JTO、OncoImmunity等杂志。
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