作者：北京大学人民医院骨肿瘤二科 杨晨晨 谢璐

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瑞戈菲尼（regorafenib）+VDC/IE：Ⅰb期临床试验

Rego-Inter-Ewing-1研究为一项国际性、多中心、Ⅰb期临床试验，旨在将口服多靶点TKI瑞戈菲尼加入到标准剂量VDC/IE方案中，应用于新诊断的多发转移尤文肉瘤人群。该研究最终将82 mg/m²/day（上限160 mg/day），d5–d25作为推荐Ⅱ期剂量，并计划在2025年第三季度启动Inter-Ewing-1试验，用于检验“在新诊断转移尤文肉瘤（包括仅肺/胸膜转移）标准治疗中加入瑞戈菲尼”的疗效与临床获益。

图 瑞戈菲尼联合VDC/IE在尤文肉瘤中的Ⅰb期临床试验结果（图片来自2025 ASCO年会）

02

rEECur研究（CE+HD-IFO方案）：Ⅱ期临床试验最新研究结果

由欧洲尤文肉瘤协作组主导的rEECur是一个国际多中心、随机对照、多臂Ⅱ期临床试验，旨在评估对比卡铂+依托泊苷（CE）与高剂量异环磷酰胺（HD-IFO）的在复发或原发难治性尤文肉瘤中的疗效。CE组用药方案为：Carboplatin 400 mg/m² d1 + Etoposide 120 mg/m² d1-3 （q3w）。HD-IFO组用药方案为：Ifosfamide 15 g/m²连续5天（q3w）。试验结果表明，在中位EFS期上，HD-IFO组为5.1个月；CE组为3.5 个月，验后概率上，IFOS优于CE的概率为87%；6个月EFS率上，IFOS约为44%，CE约为36%,提示HD-IFO仍是控制疾病的更优方案。

在rEECur的Ⅱ期对比中，HD-IFO仍为R/R-Ewing肉瘤的最有效化疗选择；Carboplatin + Etoposide虽安全可行，但疗效不足以取代高剂量Ifosfamide。该结果强化了HD-IFO作为后续国际标准对照的定位。

图 卡铂+依托泊苷与大剂量异环磷酰胺在尤文肉瘤中的疗效对比（图源2025 ASCO年会）

03

ONITT：脂质体伊立替康+PARP抑制剂（Talazoparib）/替莫唑胺（TMZ）的Ⅰ期试验

该试验分为Arm A：Onivyde + Talazoparib和Arm B：Onivyde + Temozolomide。Arm A的DLT主要为中性粒细胞减少、血小板减少和腹泻；在剂量DL2（Onivyde 55 mg/m²+Talazoparib 0.035 mg/kg）出现多例DLT，确定MTD为Onivyde 50 mg/m²+Talazoparib 0.025 mg/kg。Arm B（Onivyde+TMZ）：耐受性较好，MTD接近Onivyde 60 mg/m² + TMZ 100 mg/m²（d1–5）；主要毒性为中性粒细胞减少（G3~4约为50%），可通过延迟与G-CSF支持控制。

在可评估患者中：Arm A的PR为10%~15%，DCR为50%；Arm B：PR为20%~25%，DCR约60%。Onivyde+TMZ 的疗效略优，毒性更可控，被建议优先进入Ⅱ期扩展。

图 脂质体伊立替康+PARP抑制剂（Talazoparib）/替莫唑胺（TMZ）的Ⅰ期试验在尤文肉瘤中的疗效对比（图源丨2025 ASCO年会）

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全肺放疗在成人小圆细胞肉瘤肺转移中的研究进展

全肺照射（WLI）在儿童Ewing肺转移的综合治疗中更常用，通常在化疗后肺转移达到影像学缓解/切除后作为巩固，在成人中的证据相对缺乏。该研究回顾分析了19例成人小圆细胞肉瘤肺转移全肺照射后的数据发现，⓵肺局部疗效：肺部局部ORR为78.9%，提示WLI对肺内病灶确实“能压下去”；⓶ 肺局部无进展：中位p-PFS期为6.7个月；⓷全身无进展： 中位s-PFS期为7.1个月；⓸OS期：中位OS期为73个月。且CIC-DUX4从WLI获益显著更差，提示这类亚型更需要系统治疗突破，单靠局部治疗很难改善预后。但该研究缺少未接受WLI的对照组，因此不能直接证明WLI提高OS，只能说明在被选中的成人患者里，WLI可实现较高肺部ORR且毒性可管理。

图 全肺放疗对小圆细胞肉瘤的不同PFS数据的影响（图源丨2025 CTOS年会）

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尤文肉瘤患者接受一线方案治疗后发生第二恶性肿瘤（SMN）的相关探索

在COG/Intergroup多项III期尤文肉瘤试验的随访汇总中（n=2071，中位随访8.6年），共观察到74例第二恶性肿瘤，其中血液系统SMN占多数（56/74）。不同试验间5年血液系统SMN累计发生存在差异，AEWS1031最高（3.8%，95%CI 2.5%~5.7%，p=0.037）。多因素模型提示女性是总SMN与血液系统SMN的独立危险因素（HR分别为2.39与2.67），而实体瘤SMN风险与放疗暴露相关（HR为3.04）。

图 不同临床试验中尤文肉瘤患者接受一线方案治疗后发生第二恶性肿瘤的情况（图源丨2025 CTOS年会）

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脂质体伊立替康在尤文肉瘤中的探索

尤文肉瘤二线常用VIT方案，该方案虽然长疗程低剂量更有效，但住院时间长、影响生活质量，因此，每周给药的长效脂质体伊立替康（NALIRI）的探索正在展开，希望在“减少住院”的同时保持疗效，并探索儿童与成人的合适剂量。该研究的给药方案（21天一周期）为：VCR：1.5 mg/m²（最大2 mg）D1静滴；TMZ：100 mg/m² D1–5口服；NALIRI：D1/D8/D15，每次90分钟静滴（每周一次，剂量梯度：NALIRI 25 / 30 / 35 / 40 mg/m²）。最终的RP2D定为35 mg/m²，中位PFS 3.6个月（总人群），儿童4.7个月、成人3.0个月。

图 每周给药的长效脂质体伊立替康在尤文肉瘤中的探索（图源丨An Open-Label, Two-Cohort, Phase 1a/b Study of Weekly Irinotecan Hydrochloride Liposome Injection combined with Vincristine and Temozolomide (NALIRI-VT) in patients with advanced Ewing sarcoma）

01

DR5激动剂在晚期传统型软骨肉瘤中的探索

晚期、不可切除传统型软骨肉瘤系统治疗选择少、PFS期很短。研究表明，软骨肉瘤细胞系DR5高表达且对内源性凋亡耐受，一项DR5（TNFR家族，TRAIL结合后诱导凋亡）激动剂ozekibart（INBRX-109）的二期研究正在展开。该项随机对照试验表明：mPFS期：5.52个月对2.66个月（ozekibart对安慰剂）；HR 0.479，p<0.0001，在晚期传统型软骨肉瘤中，ozekibart能明确改善PFS期，而且毒性谱可控，有望成为晚期传统型软骨肉瘤的首个标准治疗选择。

图 DR5激动剂在晚期传统型软骨肉瘤中的疗效（图源丨2025 CTOS年会）

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软骨肉瘤观察终点的新选择

由于各项药物治疗在软骨肉瘤中的ORR仅0%~3%，一项来在MD Anderson的研究回顾性探索了软骨肉瘤最适合的研究观察终点。研究者发现SD相比PD的患者具有显著更长OS期（HR 0.23，p<0.001），因此提出：“任何缩小的SD（SD-ATR）”可能是软骨肉瘤更有临床意义的替代终点。同时，该研究还总结了目前软骨肉瘤相关的新型药物治疗：1、DR5 激动剂（n=19）：1 PR + 10 SD-ATR ；mPFS期5.5月；mOS期为20.1月。2、TGF-β 抑制剂（n=5）：4 SD（其中1 SD-ATR），mPFS期为5.5月；mOS期为30.5月。3、IDH 抑制剂（n=5）：无客观缓解或SD-ATR；mPFS期为1.3月；mOS期为17.3月。在多机制早期试验汇总中，软骨肉瘤的ORR总体较低，提示传统ORR可能低估药物价值。以“任意缩小的SD（SD-ATR）”作为替代终点时，可在DR5激动剂、TGF-β抑制、PRMT5/METTL3抑制、TLR7激动剂及部分ADC策略中观察到疾病控制，其中DR5激动剂组合显示更突出的SD-ATR比例并伴随较长的PFS。

图 任何缩小的SD作为软骨肉瘤临床试验观察终点（图源丨2025 CTOS年会）

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PD-1抑制剂+安罗替尼对比安罗替尼在软骨肉瘤中的探索

该项随机对照试验中的Arm A为：安罗替尼12 mg，d1–14，q3w；Arm B为：安罗替尼+PD-1抑制剂200 mg q3w。疗效分析表明：6个月PFS率：31.4%（A）对60.0%（B）；mPFS：5.6个月对7.2个月；ORR：5.7%对 22.9%；DCR：68.6%对74.3%，其中获益最大的亚型是去分化软骨肉瘤。该研究还发现所有客观缓解（CR/PR）的患者都携带IDH1/2突变，提示IDH状态可能与免疫联合治疗获益相关。

图 PD-1抑制剂 + 安罗替尼对安罗替尼在软骨肉瘤中的疗效对比（图源丨Li B, Xie L,et.al. Anti-PD-1 antibody plus anlotinib vs. anlotinib alone in patients with refractory chondrosarcoma: A multicenter, non-randomized phase 2 FLAIL-C trial. ）

专家简介

谢璐

北京大学人民医院

• 博士，北京大学人民医院骨肿瘤二科副主任

• 副主任医师，副教授，硕士生导师

• MIB Agents Osteosarcoma Alliance委员

• 中国医药教育协会骨软肿瘤专业委员会副主任委员

• 中国抗癌协会骨肿瘤和骨转移癌专业委员会委员

• 中国抗癌协会骨肿瘤和骨转移癌专业委员会药物与精准治疗学组副组长

• 中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会委员

• 中国抗癌协会肉瘤专业委员会靶向免疫治疗学组副组长

• 中国抗癌协会肉瘤专业委员会放化疗学组委员

• 中国抗癌协会肉瘤专业委员会基础研究学组委员

• 中国医疗保健国际交流促进会盆腔肿瘤学分会委员

• 中国临床肿瘤学会肉瘤专家委员会委员

• 中国老年学和老年医学会老年骨科分会骨肿瘤学组委员

• 中国抗癌协会中西整合骨及软组织肿瘤专业委员会委员

• 北京医师协会腹膜后肿瘤分会委员

• 北京医师协会肿瘤生殖学专委会委员

• 中国罕见病联盟罕见肿瘤专业委员会委员

• 中国罕见病联盟/北京罕见病诊疗与保障学会骨与软组织肿瘤专业委员会委员

• 于2016年于美国Mayo Clinic的Pediatric oncology、Medical oncology做访问学者，进修骨与软组织肿瘤的内科治疗

• 以第一作者/通讯作者身份发表论文33篇，其中SCI论文共29篇

• 主持国家自然科学基金1项，北自然基金1项，北京科委基金2项等