作者：复旦大学附属华山医院神经内科血管组 徐佳洁

急性自发性脑出血（intracerebral hemorrhage, ICH）是最严重的卒中亚型，具有极高的致残率与致死率。脑出血在全球每年近2000万新发卒中的患者中占比约20%，在中低收入国家中可能更高，造成了严重的经济与社会负担。目前脑出血缺乏有效的治疗措施，早期干预和综合管理对于改善患者预后至关重要。在脑出血的急性期管理中，血压控制被认为是最有希望的干预手段。然而，既往发表的临床研究和荟萃分析对于早期强化降压策略的临床获益并未得出一致的结论^1-4。INTERACT2研究的事后分析结果表明，受试者的收缩压、血糖水平、体温和既往使用抗凝药与脑出血后较差的功能结局有关⁵，提示这些因素的控制可能有助于改善脑出血的预后。

因此，乔治全球健康研究院的Craig Anderson教授团队和华西医院的游潮教授团队合作实施了INTERACT3（The third Intensive Care Bundle with Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Haemorrhage Trial）研究，旨在探索以目标为导向的积极组合化管理（包括早期强化降压、血糖控制、体温控制、抗凝纠正）与常规治疗相比，是否改善急性自发性脑出血患者的预后。Anderson教授在大会第二天上公布了研究结果，研究论文也同步于Lancet杂志在线发表⁶。 

INTERACT3研究是一项国际、多中心、前瞻性、阶梯式楔形、群组随机对照、盲法终点评价的临床试验，在包括中国在内的9个中低收入国家和1个高收入国家的121家医院中开展。

纳入标准：

排除标准：

组合化干预措施：

早期强化降压治疗：在治疗开始后1小时内将收缩压降至130-140 mmHg；

血糖控制：在治疗开始后1小时内降低血糖，血糖目标为非糖尿病患者血糖6.1-7.8 mmol/L，糖尿病患者血糖7.8-10.0 mmol/L；

体温控制：在治疗开始后1小时内将体温降至≤37.5℃；

抗凝纠正：对服用华法林的患者使用新鲜冰冻血浆或凝血酶原复合物进行抗凝纠正，在治疗开始后1小时内INR<1.5。

干预阶段时，患者的所有上述指标需要在目标水平维持7天（或至患者7天内出院或死亡）。

与传统的个体水平随机对照试验不同，INTERACT3研究采用了阶梯式楔形群组（stepped wedge cluster）随机对照设计^6-7，首先分为3个干预序列组（下图 group 1-3），每个序列组一开始均为常规治疗的对照阶段，而后在不同时间点转换为组合化干预阶段（下图 phase 1-4），研究以医院为单位进行随机分组，每个医院被随机至3个序列组之一，并按国家和预计招募的患者数量进行分层。 

研究的主要终点为6个月mRS评分的位移分析；次要终点包括6个月mRS评分的二分类分析（0-2 vs. 3-6 和0-2 vs. 3-5），根据NIHSS改变划分的7天内死亡或神经功能恶化，6个月健康生活质量（EQ-5D）、住院时间；安全性终点为严重不良事件。 

2017年至2021年期间，INTERACT3研究共筛查10857名患者，最终纳入10个国家121家医院的7036名患者，其中3221名分配至组合化管理的干预组，3815名分配至常规治疗的对照组。

两组患者的人口学资料、疾病史以及临床和影像特征等基线资料均衡可比。结果显示，与常规治疗组相比，组合化管理组的患者血压下降速度更快且在24小时拥有更低的收缩压与舒张压（分别为：矫正平均差值 -3.6 mm Hg, 95% CI -4.5 to -2.7, p<0·0001; -2.4 mm Hg, 95% CI -3.0 to -1.8, p<0·0001），血糖控制达标的比例更多（13.4% vs. 6.5%），但在24小时的血糖、体温控制和抗凝纠正方面无显著差异。

干预组和对照组各有2892名和3363名患者纳入主要终点分析，发现积极组合化管理可显著降低急性自发性脑出血患者6个月不良功能预后的可能性（cOR 0.86, 95% CI 0.76-0.97; p=0.015），在校正国家、卒中前mRS评分、年龄、性别、基线NIHSS评分、医院、群组等因素后得到类似的结论（cOR 0.84, 95% CI 0.73-0.97; p=0.017）。

次要终点方面，与常规治疗相比，积极组合化管理降低了患者6个月的死亡率（cOR 0.77; 95% CI 0.63-0.95; p=0.015）、提高了患者的生活质量（整体健康效用均值差 0.04, 95% CI 0.02-0.07; p=0.0008）和7天内出院的可能性（OR 0.72, 95% CI 0.53-0.98; p=0.034）。安全性终点方面，积极组合化管理的患者严重不良事件率更低（16.0% vs 20.1%；p=0.0098），且该组需要治疗的人数（NNT）为35，提示每35名患者中就有1名患者能从积极组合化管理治疗中获益。

此外，Anderson教授公布了研究亚组分析的初步结果，提示拉丁美洲与非洲国家（包括巴西、秘鲁、智利、墨西哥、尼日利亚）的患者以及Covid大流行后的患者更可能从积极组合化管理中获益（p=0.07和p=0.013），而对于具有更高的NIHSS评分或更大的血肿体积的患者也可能推荐组合化管理，尽管没有达到显著性。

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