2025年11月5—8日，美国肾脏病学年会（2025 ASN）暨肾脏周（Kidney Week）在美国召开。在本次会议的“High-Impact Clinical Trials”口头报告专场，北京大学第一医院肾内科崔昭教授代表中国研究团队，重磅公布了我国自主研发的第三代CD20单抗MIL62治疗原发性膜性肾病（PMN）的Ⅲ期临床研究（MIL62-CT307）数据。

图1 ASN大会MIL62治疗原发性膜性肾病Ⅲ期研究发布现场盛况

研究显示，第三代CD20单抗MIL62组76周完全缓解率（CRR）达49.4%，较环孢素对照组（3.9%）提升12.6倍且耐受性良好，成为全球首个在PMN Ⅲ期注册临床试验中取得阳性结果的药物，为该病治疗带来突破性进展。为此，我们特邀崔昭教授对有关研究结果进行深入剖析和解读。

研究背景

PMN是常见的原发性肾小球疾病，其发病机制与B细胞介导的抗体生成密切相关，在中国其患病率呈每年13%的态势持续增长。约30%~40%的患者在5~15年内进展为ESRD，严重威胁患者生存及生活质量。

MIL62是糖基化改造Ⅱ型CD20单抗，采用MabWorks-ZFN基因编辑技术（锌指酶技术）完全敲除岩藻糖，对FcγRⅢa亲和力更高，从而增强了抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC），可深度清除淋巴结/组织中的B细胞，有望诱导免疫重置。

研究方法

本研究是一项多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床研究，纳入全国32家中心的154例病理确诊PMN患者。患者按1:1随机分组并接受MIL62（1000mg静脉输注第1、3、25、27、53周）或口服环孢素治疗。主要终点为76周完全肾脏缓解率。

研究结果

共153例PMN患者被纳入全分析集（FAS），其中MIL62组77例，环孢素组76例。

√肾脏缓解情况：MIL62组76周完全缓解率显著优于环孢素组（49.4% vs 3.9%，P＜0.001）（图2）。MIL62组的76周肾脏缓解率也显著优于环孢素组（84.4% vs 15.8%，P＜0.001）。

图2 MIL62治疗原发性膜性肾病Ⅲ期研究主要终点

√至缓解时间：MIL62组能够更快地达到免疫学缓解和肾脏缓解。MIL62组和环孢素组中位至免疫缓解时间为1.18月vs. 3.02月（P＜0.0001），两组中位至肾脏缓解时间为3.75月vs. 4.67月（P＜0.0001）。

√安全性：MIL62的安全性可控，大多数不良反应为1至2级，且未观察到肾毒性的发生。而环孢素组的肾损伤发生率较高，毒性谱更为广泛。

研究结论

对于存在肾脏进展风险的PMN患者，MIL62相较于环孢素显示出更优的临床疗效，缓解更深、可持续。

专家点评

免疫记忆是自身免疫性疾病迁延不愈的重要原因之一。深度清除记忆B细胞是实现免疫重置，达到持续临床缓解的重要方向。传统治疗不能靶向清除B细胞，完全缓解率低，停药后复发率高，副作用大。靶向CD20的B细胞清除策略理论上可以更彻底地治疗PMN。然而，第一代CD20单抗治疗自身免疫性疾病对外周血中的B细胞清除能力较好，但难以深度清除淋巴结/组织中的B细胞，利妥昔单抗治疗原发性膜性肾病的MENTOR研究提示76周完全缓解率仅为27.7%。其原因可能包括：①Ⅰ型CD20单抗导致CD20向脂筏聚集并内化，减少抗体暴露时间；②岩藻糖的空间位阻会阻碍抗体Fc段与NK细胞上的FcγRⅢa受体紧密结合，进而影响ADCC效应。

ML62作为Ⅱ型CD20单抗，可增强直接杀伤CD20阳性B细胞，不会导致CD20向脂筏聚集、内化；通过Fc段去岩藻糖基化改造，实现岩藻糖敲除率～100%，有效增强ADCC效应，实现B细胞的深度清除，有望达到免疫重置。其独特结构优势是疗效和安全性的核心支撑。

PMN的治疗长期面临无针对性治疗药物的困境：传统方案如环孢素，76周完全缓解率仅3.9%，长期使用肾毒性不容忽视，需要频繁检测血药浓度，患者常面临病情反复、肾功能渐进恶化的困境；利妥昔单抗无PMN适应证，76周完全缓解率仅27.7%，且起效慢，中位至肾脏缓解时间约9个月。

本研究结果的公布意味着MIL62自此成为全球首个在PMN Ⅲ期注册研究中取得阳性结果的药物。MIL62组76周完全缓解率近50%，较传统药物环孢素实现12.6倍提升，具有 “更深缓解””更快起效”“安全便捷“三大特点，彻底打破 PMN现有治疗“完全缓解率低、起效慢、肾毒性” 的临床困局，有望成为PMN的新的标准治疗。同时MIL62作为中国自主研发新药，完全基于中国患者的临床数据研发，更贴合国人的病情特点和身体状况，将为中国PMN患者带来新的希望。

专家简介

崔昭教授

• 北京大学第一医院肾内科 教授，主任医师，博士生导师

• 研究方向：肾脏病的免疫机制及治疗研究

• 中华内科学会委员、北京内科学会常委、中国免疫学会理事、北京免疫学会副理事长

• 获得国家杰出青年科学基金，国家自然科学基金优秀青年科学基金，茅以升科学技术奖-北京青年科技奖。

• 先后承担国家自然科学基金项目7项，北京市基金4项，Ⅰ-Ⅲ期临床试验和横向课题10余项。

• 发表第一/责任作者SCI论文60余篇，h-index 39。包括肾脏领域权威期刊Kidney Int、J Am Soc Nephrol、AJKD、Nat Rev Nephrol等。

团队介绍

崔昭教授团队长期聚焦肾小球疾病的精准免疫与转化研究，围绕抗肾小球基底膜病、膜性肾病、微小病变与局灶节段肾小球硬化症等重大疾病谱，系统阐明“T细胞—B细胞—抗体—补体”免疫轴在肾小球新月体形成及足细胞损伤中的关键机制；推动GBM、PLA2R、nephrin等相关抗原/抗体以及IgG亚类、补体片段等生物标志物的临床转化与应用。团队牵头建立全国多中心大型队列与生物样本库，构建风险分层与结局预测模型；主持/参与面向B细胞、浆细胞、补体等新靶点的临床试验与新药评价，形成“机制—标志物—临床方案”闭环转化体系，并主持/参与相关指南与专家共识制定。

参考文献

Zhao Cui, et al. Efficacy and Safety of MIL62, a Glycoengineered Type II Anti-CD20 Antibody, in Primary Membranous Nephropathy: A Phase 3, Randomized, Controlled Trial. SA-OR085. 2025 ASN.