利尿剂是治疗急、慢性心力衰竭的基础药物，是有液体潴留的心力衰竭患者标准治疗中必不可少的组成部分。但近年来，越来越多的心力衰竭患者在接受利尿剂治疗时出现了利尿剂抵抗的现象，发生率可达20%～35%。因此，了解利尿剂抵抗及其应对方法将会对于临床医生具有很大的帮助。

何为利尿剂抵抗

利尿剂抵抗的概念目前还没有统一的认识，通常认为，每天静脉应用呋塞米≥80mg或相当于上述呋塞米的日剂量仍不能达到合适的尿量[0.5~1.0ml/(kg•h)]为利尿剂抵抗；也有部分学者认为，利尿剂抵抗是指在合适的剂量下体质量减少不能达到0.5~1.0ml/(kg•h)。

为何出现利尿剂抵抗

1药代动力学改变

慢性心衰伴随有胃肠道淤血，利尿剂经口服吸收后因此受到累及，药物吸收受影响。而吸收入血的药物在转运时有赖于血浆清蛋白作为载体，慢性心衰患者因胃肠瘀血，消化、吸收功能障碍，肝功能损害，多伴低清蛋白血症，且常合并肾功能异常，有机酸大量堆积，如血尿素氮堆积等，其将与利尿剂竞争载体，使药物转运缓慢。同时，慢性心衰时肾脏灌注减少，使药物到达作用部位的量减少，而呋塞米等利尿剂存在明显量效关系。上述药代动力学改变均可导致其利尿作用减弱，产生利尿剂抵抗。

2电解质紊乱

利尿剂的作用依赖于Na⁺-K⁺-Cl^-转运通道，慢性心衰患者常合并电解质紊乱，因饮食控制不佳或使用利尿剂所致。高钠饮食导致大量Na⁺在利尿后重吸收，抵消了利尿剂的作用。另外，低钠血症可导致远曲小管Na⁺转运减弱或产生继发性高醛固酮血症，引起水钠潴留，导致利尿作用下降。

3肾功能损害

慢性心衰时肾脏灌注不足刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统及交感神经系统。随着周围血管和肾内血管的收缩，肾血流量进一步减少，肾小球滤过率下降；引发肾缺氧、炎症，释出炎性细胞因子，进而引起进行性肾结构及功能损害，临床表现为水钠潴留，最终导致不可逆性肾损害。同时，心衰患者肾血流量下降和肾小管输送利尿剂作用受损，由于累积的有机离子对协同转运体的竞争，近端小管运输系统(有机离子/Na⁺-协同转运体)转运能力下降，从而导致利尿剂抵抗的产生。

4远曲小管上皮细胞增生肥大

长期应用袢利尿剂可引起作用部位的肾小管上皮细胞代偿性肥大，使其结构及功能发生改变。襻利尿剂的使用抑制髓袢升支粗段Na⁺-K⁺-2Cl^-同向转运系统，导致大量Na⁺转运至远曲小管并刺激远曲小管及集合小管上皮细胞Na⁺摄入增加，引起细胞超微结构的变化，使远曲小管对水和Na⁺的重吸收增加，导致利尿剂作用减弱。

5药物的影响

常见非甾体抗炎药等导致前列腺素合成减少，降低肾灌注，减弱利尿剂的作用。而其他与利尿剂有共同转运通道的药物，如青霉素、丙磺舒也能导致利尿剂作用减弱。

出现利尿剂抵抗该如何处理？

一旦出现利尿剂抵抗，应排除干扰因素，如限盐限水、停用非甾体类抗炎药，改善肾功能和肾脏灌注等，欧洲心力衰竭诊断与治疗指南推荐采用大剂量利尿剂持续静脉注射(呋塞米40mg，继之10~40mg/h)；或增加利尿药使用的频度。此外，联合两种或以上利尿剂可增强利尿效果，因为利尿剂合用的作用是协同的，而不只是相加，如在应用袢利尿药的基础上加用噻嗪类利尿药可以有效地增强利尿效果。利尿药联合增加肾血流药物多巴胺或多巴酚丁胺等也可缓解利尿药抵抗。

在以上方法无效时，可考虑超滤，《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》将超滤列为IIa类适应证，超滤不但可有效去除液体负荷、减轻心衰症状，还可改善利尿剂抵抗。超滤是血液滤过的一种，通过半透膜滤过患者体内过多的水分和小分子溶质，与血液透析不同。

参考文献：

1. 陈鲁原. 利尿药在急、慢性心力衰竭中应用的策略. 岭南心血管病杂志. 2012.

2. 郝玉明，韩永燕. 利尿药在心力衰竭患者中的合理应用. 临床药物治疗杂志. 2011.

3. 杨成念. 李家富. 心力衰竭患者利尿剂抵抗治疗研究进展. 现代医药卫生. 2017.     

来源：嘉音