作者：首都医科大学附属北京友谊医院心血管中心  彭晖 李虹伟

心血管疾病（CVD）仍然是临床中致死的最常见原因。统计数据显示，心源性死亡在男性和女性中分别占49%和40%^[1]。尽管大量证据显示，在急性冠脉综合征（ACS）的危险因素、临床表现、合并症、治疗效果及预后上都存在性别差异，但其原因仍未能阐明。

为了更好地了解非创伤性胸痛患者初始评估中的性别差异是否会导致不良预后，2020年初《心脏》（Heart）杂志发表了一项澳大利亚学者的研究^[2]，回顾性分析了54138例在墨尔本三个急诊室就诊的非创伤性胸痛患者的资料。经多变量分析显示，女性患者被首诊为急症的不足18%，小于16%的女性患者在发病1小时内接受急诊医生检查，其中低于20%的患者进行肌钙蛋白检测，而入院接受专科疾病管理的不足36%。然而，这些女性患者在急诊室的死亡风险要明显较男性高35%，住院期间死亡风险高36%。

研究结果并不意外，与既往的队列研究结论相似。迄今为止，尚无针对女性特有的诊疗手段出现，使得女性CVD的改善率远不及男性。 

ACS危险因素的性别差异

ACS发病的危险因素较多，针对性别特征的队列和横断面研究显示，女性ACS患者的平均发病年龄明显高于男性，而且较多合并高血压、糖尿病、血脂异常、心力衰竭和心房颤动等疾病^[3]。男性容易体重超标，而女性的肥胖发病率更高。VIRGO研究数据显示^[4]，中青年女性急性心肌梗死（AMI）患者较男性具有更差的社会经济状态，更大的精神负担和更低的生活质量，不利于健康保障和心血管危险因素预测的获得。虽然女性吸烟比例低于男性，但女性吸烟者发生致死性和非致死性心血管事件风险比男性增加25%^[5]，中青年女性的心血管风险最高。在绝经前，女性CVD的危险因素较少，而随着女性绝经期到来，男女的心血管疾病危险性趋于一致。造成这种差异的一种可能是由于激素及其受体的不同。

研究表明，在年轻女性AMI患者中，37.5%证实为非动脉粥样硬化性心肌梗死，包括结缔组织病性血管炎累及冠状动脉、甲状腺功能亢进导致的冠状动脉痉挛、血液系统疾病继发的冠状动脉血栓栓塞和冠状动脉瘤。

近年来，人们逐渐意识到肠道微生物群在CVD的发病中起着重要作用。肠道微生物群使体内产生一种促动脉粥样硬化和促血栓形成的代谢物 ---三甲基氧化胺，可预测女性和男性ACS患者30天和6个月的生存事件^[6,7]。 

ACS临床表现的性别差异

80%以上的男性和女性ACS患者以胸痛或胸闷为主要症状。然而，女性比男性有更多的非胸痛症状，如颈部疼痛、疲劳、呼吸困难或恶心；因此，更常将症状归因于非心脏相关的疾病^[8]。一般来说，女性常常在出现症状后延迟来就诊，使得入院时心电图改变和肌钙蛋白水平升高的可能性减小。

值得注意的是，年轻患者和缺乏典型症状是急诊女性ACS漏诊的最主要预测因素^[9,10]。相对于男性，女性更多地被诊断为急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）。研究发现，在年龄小于50岁的急性心肌梗死（AMI）患者中，女性 Killip分级≥3级的比例高于男性；女性 GRACE 积分高危比例显著高于男性。在年龄小于65岁的ST段抬高型心肌梗死(STEMI) 患者中，经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术前，女性患者的单支病变和TIMI血流3级比例高于男性。而在NSTEMI患者中，女性多为左主干病变，而男性多为多支病变^[10]。有研究报道，在PCI术后的AMI患者中，随着梗死面积的增加，女性左心室射血分数的下降幅度大于男性。

在生物标志物方面，肌酸激酶、肌酸激酶同工酶表现为男性高于女性，而女性B型利钠肽水平高于男性。这些研究提示，女性AMI患者心肌损伤程度可能较男性轻，但心功能却比男性差，并具有较高的发生心力衰竭的风险。另外，高达10%的AMI患者和三分之一的女性患者的冠状动脉造影未发现罪犯血管。在这些病例中，鉴别诊断包括心律失常、冠状动脉痉挛（CVS）、自发性冠状动脉夹层（SCAD），Takotsubo心肌病和心肌炎^[11]。其中，Takotsubo心肌病在绝经后女性中的发病率是正常人的2倍。

尽管有证据表明，高质量PCI治疗可以部分改善ACS后短期死亡率的性别差异，但一致的研究结果提示，女性ACS患者的短期预后不如男性，尤其是STEMI患者，这主要归因于高龄、合并症多、就诊延迟以及对指南推荐的药物治疗和心脏康复训练依从性差^[12,13]。而与短期预后不同，针对ACS长期死亡率的研究，存在矛盾结果，尤其近些年的研究证据提示，女性ACS的长期患病率和死亡率高于男性；但在校正基线变量后，这些性别差异不再明显^[14,15]。 

介入治疗获益和风险的性别差异

目前指南推荐对STEMI患者和表现为顽固性心绞痛或电学/血流动力学不稳定的NSTEMI患者行急诊PCI；建议对临床表现稳定但具有高危风险的NSTEMI患者采用早期介入策略（确诊后24小时内）^[16]。

早期介入策略对男性和女性患者都有益处，确诊后12小时内更早期的介入治疗可以改善高风险NSTEMI患者的预后，但对女性没有获益，这主要与PCI使女性的出血风险和血管并发症风险增加有关^[17]。

于女性冠状动脉细小、易于发生血管痉挛，导致PCI术后发生再狭窄、反复血运重建、血管入路并发症的风险高，因此在做决策时要充分考虑风险和获益。 

血栓形成和出血风险的性别差异

血栓形成和出血风险也同样存在性别差异，这归因于ACS女性年龄偏高、合并症多、低体重、促凝活性波动大、月经周期使用止血药，应用避孕药或激素替代疗法，妊娠和更年期等^[18]。TRITON-TIMI 38^[19]和PLATO^[20]研究结果表明，女性患者应用普拉格雷和替格瑞洛后，非搭桥相关的出血事件增加。但是关于比较氯吡格雷加阿司匹林与单独应用阿司匹林的荟萃分析显示， 女性与出血事件之间并没有交互作用；普拉格雷、替格瑞洛等P2Y12抑制剂具有近似的疗效和安全性^[21]。

这些研究数据表明，不应限制女性使用P2Y12抑制剂；但应用中需要注意，依据女性患者的体重和年龄适当调整抗栓药物剂量，包括GPIIb/IIIa拮抗剂、肝素和普拉格雷等，由此可以减少近四分之一与性别相关的出血风险。 

小结

尽管临床ACS的诊治及其预后有了长足进步，但针对女性ACS患者的风险分层与优化管理仍存在差距，表现在对女性CVD潜在风险认识不足，临床指南针对性别特异性的诊治信息有限，缺乏与性别相关的CVD研究数据。因此，未来还需要不断探索与性别差异相关的生物学、环境和心理社会等复杂性，及其对CVD，尤其对ACS的影响。我们希望能够更好的理解ACS的性别差异及其原因，唯有这样，才能帮助我们改善人们的健康，这不仅对针对女性，对男性也同样获益。

参考文献（备索）