陆多  辽宁省肿瘤医院   撰稿

引言

肺癌作为全球范围内癌症相关死亡的首要原因，其发病率与死亡率长期居高不下。肺腺癌在肺癌众多组织学亚型里，占据着最为常见的地位。在肺腺癌的诊疗进程中，驱动基因检测宛如精准治疗的指南针，对于明确治疗方向、预判预后起着举足轻重的作用。不过，现实中仍有相当规模的患者，经检测被划定为驱动基因阴性的范畴。这部分晚期肺腺癌患者，长久以来都深陷长生存困境，治疗之路荆棘丛生。但近些年来，随着医学领域治疗手段的持续推陈出新，这一群体的长生存状况逐渐走入大众视野，大量前沿研究犹如点点星光，为改善他们的预后照亮了前行的方向，带来了全新的希望曙光。

驱动基因阴性晚期肺腺癌的现状

流行病学特征

在肺癌庞大的患者群体里，驱动基因阴性的晚期肺腺癌患者占据着一定比例。从流行病学统计数据可知，于非小细胞肺癌（NSCLC）患者当中，肺腺癌的占比大约在 30% - 40% 。而在肺腺癌患者内部，驱动基因阴性患者的占比更是高达 40% - 60% 。此类患者由于缺失像表皮生长因子受体（EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合这类关键的敏感基因突变，致使传统靶向治疗手段在他们身上难以施展拳脚。探究其发病根源，极有可能是环境因素、长期吸烟习惯以及复杂难测的基因组不稳定等多种因素交织作用的结果。对比驱动基因阳性患者，这部分患者在临床特征上往往呈现出更为凶猛、更具侵袭性的肿瘤生物学行为，治疗难度显著提升。

传统治疗困境

回溯过往，驱动基因阴性的晚期肺腺癌患者主要将治疗希望寄托于传统化疗方案。以铂类药物为基石的双药化疗，曾长期作为标准治疗方案被广泛应用，常见组合如顺铂联合培美曲塞、吉西他滨、紫杉醇等。诚然，化疗在一定程度上能够对肿瘤生长起到抑制作用，可其有效率着实有限。客观缓解率（ORR）通常只能徘徊在 20% - 40% 区间，中位无进展生存期（PFS）一般维持在 4 - 6 个月，中位总生存期（OS）更是仅仅只有 8 - 12 个月。并且，化疗所带来的不良反应不容小觑，像骨髓抑制，会导致患者白细胞、血小板等血细胞数量急剧下降，免疫力严重受损，极易引发各类感染；胃肠道反应表现为恶心、呕吐、食欲不振等，严重影响患者营养摄入与身体恢复；神经毒性则可能致使患者出现手脚麻木、感觉异常等症状，极大地降低了患者的生活质量。这些不良反应在很大程度上限制了患者对治疗的耐受程度，也严重阻碍了他们获取长期生存获益。

长生存相关因素

临床病理因素

肿瘤分期与分级

即便患者已处于晚期阶段，肿瘤的具体分期情况依旧对生存结局有着不可忽视的显著影响。就拿 IV 期肺腺癌来说，寡转移患者，即那些仅存在单个或者少数几个远处转移灶的患者，相较于广泛转移、全身多处病灶播散的患者，拥有相对更优的生存机会。这是因为寡转移状态下，肿瘤的扩散范围有限，对机体整体功能的破坏程度相对较轻，治疗干预的效果也可能更好。从肿瘤分级层面来看，低分级的肿瘤，其细胞形态和功能相对更接近正常细胞，生长速度通常较为缓慢，侵袭周围组织和远处转移的能力也较弱，所以这类患者的生存时间往往更长。一项针对 1000 例驱动基因阴性晚期肺腺癌患者的大规模回顾性研究清晰地表明，寡转移患者的中位 OS 达到了 18 个月，而广泛转移患者却仅有 10 个月，两者差距一目了然。

体力状况评分

患者的体力状况评分（PS）堪称衡量其日常生活自理能力以及对治疗耐受程度的关键指标。临床中普遍采用东部肿瘤协作组（ECOG）评分标准，其中 PS 评分处于 0 - 1 分的患者，意味着他们日常活动基本不受限或者仅有轻微受限，相较于 PS 评分达到 2 分及以上、活动明显受限甚至生活无法自理的患者，在耐受抗肿瘤治疗方面具备更大优势，实现长生存的可能性也更高。这是因为 PS 评分良好的患者，身体储备功能相对充足，能够更好地承受各类治疗手段所带来的身体负担，从而可以接受更为积极、强效的治疗方案，进而获取更优的生存获益。大量临床研究数据显示，ECOG PS 0 - 1 分的患者，中位 OS 可达 12 - 15 个月，而 PS 2 分及以上患者的中位 OS 却仅为 6 - 8 个月。

分子生物学因素

肿瘤突变负荷（TMB）

肿瘤突变负荷（TMB）所反映的是肿瘤基因组中体细胞非同义突变的总数。当 TMB 数值较高时，意味着肿瘤细胞内部产生了大量的新抗原。这些新抗原就如同肿瘤细胞暴露在外的 “破绽”，更容易被机体自身的免疫系统识别出来，进而引发免疫系统对肿瘤细胞的攻击。在驱动基因阴性的晚期肺腺癌领域，高 TMB 患者对于免疫治疗的响应率明显更高，生存时间也得以显著延长。多项权威临床研究结果显示，高 TMB 患者在接受免疫检查点抑制剂治疗后，ORR 能够达到 30% - 50%，中位 PFS 可延长至 6 - 9 个月，中位 OS 更是突破 20 个月大关，与低 TMB 患者相比，优势极为显著。

程序性死亡受体 - 配体 1（PD - L1）表达

程序性死亡受体 - 配体 1（PD - L1）作为一种关键的免疫调节蛋白，其在肿瘤细胞表面的表达水平与免疫治疗疗效紧密相连。在驱动基因阴性晚期肺腺癌患者群体中，PD - L1 呈现高表达状态（肿瘤细胞阳性比例评分 TPS≥50%）的患者，单独采用免疫单药治疗，便可收获较为理想的生存获益。以 KEYNOTE - 024 研究为例，针对 PD - L1 TPS≥50% 的驱动基因阴性晚期 NSCLC 患者，使用帕博利珠单抗单药治疗，与传统化疗相比，中位 PFS 从 6.0 个月大幅延长至 10.3 个月，中位 OS 也从 14.2 个月显著提升至 30.0 个月。当然，需要注意的是，即便 PD - L1 处于低表达甚至阴性状态的患者，通过免疫联合治疗方案，同样能够从中获取一定程度的治疗益处。

治疗相关因素

免疫治疗

免疫检查点抑制剂的横空出世，无疑为驱动基因阴性晚期肺腺癌患者的治疗带来了革命性变革。以程序性死亡受体 1（PD - 1）/PD - L1 抑制剂为典型代表的免疫治疗药物，其作用机制在于巧妙地阻断免疫检查点信号通路，就像是为免疫系统这把 “利剑” 解除了束缚，从而激活机体自身强大的免疫系统，使其能够全力出击，精准攻击肿瘤细胞。

免疫单药治疗

诸如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等免疫治疗药物，在特定适宜人群中展现出了令人瞩目的疗效。对于 PD - L1 高表达的患者而言，免疫单药治疗完全可以作为一线治疗的优质选择，能够显著拉长患者的生存时间。大量临床实践数据证实，这部分患者在接受免疫单药治疗后，生存质量得到有效提升，生存期也得以明显延长。

免疫联合治疗

为了进一步挖掘免疫治疗的潜力，提升治疗效果，免疫联合治疗方案如雨后春笋般不断涌现。目前，免疫联合化疗已经成为驱动基因阴性晚期肺腺癌的标准一线治疗方案之一，得到了广泛的临床认可与应用。例如，帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗的经典组合，与单纯化疗相比，ORR 从 29% 大幅跃升至 55%，中位 PFS 从 4.9 个月延长至 9.0 个月，中位 OS 更是从 10.6 个月提升至 22.0 个月，治疗效果提升极为显著。此外，免疫联合抗血管生成治疗同样展现出了强大的协同增效作用，为患者带来了实实在在的生存获益，拓宽了患者的治疗选择路径。

抗血管生成治疗

肿瘤的肆意生长与远处转移，离不开新生血管的持续滋养与支撑。抗血管生成药物正是瞅准这一关键环节，通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）等关键信号通路，如同切断肿瘤的 “营养补给线”，阻断肿瘤血管生成，进而从根源上抑制肿瘤的生长进程。在驱动基因阴性晚期肺腺癌的治疗实践中，贝伐珠单抗联合化疗的方案早已广泛应用于临床一线。诸多研究成果表明，贝伐珠单抗联合铂类和培美曲塞化疗，能够将患者的中位 PFS 延长至 7 - 9 个月，中位 OS 延长至 14 - 16 个月。近些年来，像安罗替尼等新型抗血管生成药物，在晚期肺腺癌后线治疗领域崭露头角，也展现出了一定的治疗效果，为患者在后续治疗阶段提供了更多宝贵的治疗选择。

多线治疗策略

随着医学科技的飞速发展，治疗手段日益丰富多样，对于驱动基因阴性晚期肺腺癌患者而言，合理规划多线治疗策略，已然成为实现长生存目标的关键所在。当患者在一线治疗出现病情进展后，依据自身病情的具体变化以及身体状况的实际情况，审慎选择合适的二线、三线乃至后线治疗方案，极有可能进一步延续生存时间。举例来讲，一线接受免疫联合化疗后出现进展的患者，二线治疗时可以考虑更换化疗药物组合，或者尝试抗血管生成药物联合化疗等其他治疗模式；而对于后线治疗，倘若患者体能状态尚可，依然可以积极探索新型药物，或者踊跃参与临床试验，寻求更多潜在的治疗机会。通过有条不紊地衔接多线治疗，部分患者成功实现了长期生存的美好愿景。

长生存患者的临床特征与管理

临床特征

实现长生存的驱动基因阴性晚期肺腺癌患者，通常具备一系列独特的临床特征。除了前文提及的诸如寡转移、PS 评分良好等有利的临床病理因素，以及高 TMB、PD - L1 高表达等优势分子生物学特征之外，这部分患者在治疗耐受性方面表现突出，能够严格遵循治疗计划，顺利完成多线治疗。与此同时，他们往往拥有相对平稳、积极的心理状态，并且背后有着良好的社会支持系统作为坚实后盾，这使得他们在应对疾病以及治疗过程中所遭遇的各种艰难挑战时，能够保持乐观心态，积极配合治疗。从肿瘤生物学行为角度深入剖析，长生存患者的肿瘤可能具有较低的侵袭性以及较弱的转移潜能，即便处于晚期阶段，疾病进展速度相对也较为缓慢，为长期生存创造了有利条件。

管理策略

长期随访与监测

针对长生存患者，构建一套完备的长期随访体系至关重要。在随访过程中，需要定期安排影像学检查，比如胸部 CT，能够清晰观察肺部肿瘤的形态、大小变化情况；全身 PET - CT 则可以更全面地排查是否存在肿瘤复发以及远处转移迹象。同时，血液学检查也不可或缺，涵盖肿瘤标志物检测，其数值变化能够在一定程度上反映肿瘤的活跃程度；血常规能够监测血细胞数量，评估患者免疫力以及是否存在骨髓抑制情况；肝肾功能检查则有助于了解患者身体代谢功能以及治疗药物对肝肾的影响。随访间隔时间需要依据患者病情稳定程度进行个性化调整，一般在治疗结束后的前 2 年内，建议每 3 - 4 个月随访一次，以便及时捕捉病情变化；2 年后，若患者病情持续稳定，可逐渐将随访间隔延长至每 6 个月一次。

维持治疗与巩固治疗

当患者完成初始治疗，成功实现疾病控制之后，维持治疗与巩固治疗对于维持长生存状态意义非凡。对于那些接受免疫联合化疗或者化疗联合抗血管生成治疗且疗效显著的患者，后续可考虑采用单药维持治疗方案，像培美曲塞单药维持、贝伐珠单抗单药维持等，通过持续用药，进一步抑制肿瘤细胞的生长，延缓疾病复发进程。在巩固治疗方面，对于部分局部晚期患者，在完成全身系统治疗后，适时开展胸部放疗等局部巩固治疗措施，能够有效降低局部肿瘤复发风险，不仅有助于提升患者的生存质量，还对延长长期生存率有着积极推动作用。

生活方式与支持治疗

积极倡导患者养成健康、规律的生活方式，其中包括合理搭配饮食，确保摄入充足的营养物质，维持身体正常代谢与免疫功能；适度开展运动锻炼，增强体质，提高身体抵抗力；坚决戒烟限酒，减少不良生活习惯对身体的损害。营养支持在患者治疗与康复过程中起着关键作用，需要根据患者个体的营养状况，制定个性化的营养指导方案，保障患者摄入均衡营养。另外，心理支持同样不可忽视，患者在长期与疾病抗争的过程中，极易滋生焦虑、抑郁等负面心理问题。借助心理疏导、组织患者互助小组等多种方式，能够有效帮助患者排解心理压力，重塑积极乐观的抗癌信心，以更好的身心状态应对疾病挑战。

挑战与展望

尽管在驱动基因阴性晚期肺腺癌患者长生存研究与治疗实践方面已经取得了阶段性的显著进展，但是当前依然面临着诸多棘手挑战。首先，现有的各类治疗手段并非对所有患者都能产生理想疗效，如何更为精准地筛选出能够从特定治疗方案中真正获益的患者，切实提升治疗的精准度与有效性，已然成为当下亟待攻克的关键难题。其次，免疫治疗在带来显著疗效的同时，也伴随着一系列不良反应，例如免疫相关性肺炎，严重时可能危及患者生命；内分泌功能紊乱则会影响患者体内激素平衡，引发多种不适症状。这些不良反应极大地影响了患者的生活质量以及治疗依从性，急需探索出更为行之有效的监测与管理方法。再者，肿瘤所具有的高度异质性以及耐药性问题，始终是横亘在治疗道路上的两座大山，它们是导致治疗失败以及疾病复发的重要根源。深入探究肿瘤耐药机制，全力开发能够有效克服耐药难题的全新治疗方法，已然成为当务之急。

展望未来，随着精准医学与转化医学的蓬勃发展，有理由期待能够挖掘出更多与驱动基因阴性晚期肺腺癌长生存紧密相关的生物标志物，为实现更为精准的个体化治疗提供坚实有力的科学依据。与此同时，新型治疗药物与治疗策略的研发工作也将持续稳步推进，诸如双特异性抗体，其能够同时靶向肿瘤细胞的多个关键靶点，增强治疗效果；过继性细胞免疫治疗，通过提取患者自身免疫细胞进行体外扩增、改造后回输至体内，精准杀伤肿瘤细胞；肿瘤疫苗，则有望激发机体自身免疫系统对肿瘤细胞产生持久、有效的免疫应答。这些新兴治疗手段极有可能为这部分患者带来更多生存希望。此外，借助多学科协作模式，有机整合肿瘤内科、放疗科、胸外科、影像科等多学科的专业资源，为患者量身定制全面、科学、个性化的综合治疗方案，将进一步推动驱动基因阴性晚期肺腺癌患者长生存率的提升，助力患者实现长期生存与高质量生活的双重目标。

结论

驱动基因阴性的晚期肺腺癌患者长生存状况，在近年来借助免疫治疗、抗血管生成治疗等一系列新型治疗手段的广泛应用，取得了令人瞩目的显著改善。临床病理因素、分子生物学因素以及科学合理的治疗策略，均与患者的长生存结局息息相关。对于长生存患者，务必高度重视长期随访、维持治疗以及生活方式管理等全方位综合措施。尽管前行之路依旧充满挑战，但随着医学研究的不断深入、治疗技术的持续创新，驱动基因阴性晚期肺腺癌患者的未来生存前景必将愈发光明，有望让更多患者实现长期生存，重享美好生活。

参考文献

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