病例简介

病史及诊断

患者男性，54岁，2016年11月以“右上腹痛1月余”入院。

患者于2016年10月出现右上腹疼痛，就诊于当地医院，查腹部彩超示肝内实性占位，MR检查提示肝右前叶及第二肝门占位，考虑为恶性病变。为求进一步诊治来院。

既往乙型小三阳病史30年，不嗜烟酒。

入院后完善CT及其他相关检查（图1），AFP 535.10 ng/ml。

初步诊断为原发性肝癌伴肝内多发转移、门脉癌栓形成，CNLC分期Ⅲa期。

图1  入院后 CT检查

TACE治疗

根据规范，患者无手术指征，TACE为首选治疗方案。2016年11月患者接受TACE治疗，12月复查，CT示碘油沉积效果不理想（图2），AFP升高至686.40 ng/ml。

图2  TACE术后复查CT显示碘油沉积效果不理想

IMRT治疗

MDT讨论认为，该例患者肝内肿瘤多发，部分右叶病灶碘油沉积欠佳，且门静脉癌栓形成，建议先行介入治疗，待控制肝内病灶后再行门脉癌栓放疗；或直接行肝内病灶和门脉癌栓放疗；同时联合靶向治疗或化疗。但因患者第一次TACE反应较重，体验欠佳，拒绝再次进行介入治疗，同时由于对化疗效果和副作用疑虑较高，拒绝接受化疗；患者自身经济条件较差，无法负担靶向治疗费用。

最终，患者仅接受调强放射治疗（IMRT），计划剂量为 PTV 50 Gy/25 Fx，但因患者放疗耐受性较差，消化道反应较重，实际仅完成 40 Gy/20 Fx。

尽管患者未完成全部放疗，但CT复查显示病灶显著缩小（图3），AFP降至185.30 ng/ml。

图3  放疗后CT复查显示病灶显著缩小

再次TACE治疗

由于CT检查提示放疗后病灶边缘依然存在异常强化，故于2017年2月再次进行TACE治疗，术中造影未见明确存活肿瘤病灶染色，结合患者病史，考虑异常强化可能是由于放疗后周边灌注改变所致。术后建议患者接受化疗或靶向治疗，患者再次由于经济原因拒绝靶向治疗，后续定期复查。

骨转移：三维适形放疗

2017年3月复查，肝内病灶无复发迹象，AFP降至33.42 ng/ml。然而7月复查发现新发骨转移病灶（图4），AFP升高至307.73 ng/ml，故进行姑息放疗，予骨转移灶30 Gy/10 Fx，并给予双膦酸盐预防骨相关事件。放疗结束后，患者AFP持续降低至正常水平。

图4  7月复查发现新发骨转移病灶

肺部多发结节：索拉非尼治疗

2018年3月复查，胸部CT提示肺部多发结节（图5）。考虑肺部为多发病灶，不适合进行手术治疗，且患者由于局部治疗体验较差，拒绝接受。而此时索拉非尼降价并进入医保，患者能够承担索拉非尼治疗。自2018年3月接受索拉非尼治疗后，多次复查胸部CT均提示肺部病灶稳定，上腹部MRI提示肝脏病灶无明显存活，但AFP进行性升高。

图5  2018年3月复查发现肺部多发结节

瑞戈非尼治疗

患者于2018年10月复查CT示肺部多发结节较前增多、增大（图6），评价为疾病进展（PD）。

图6  10月复查肺部结节较前增多、增大

根据RESORCE研究结果，对于索拉非尼治疗进展后的HCC患者，二线应用瑞戈非尼治疗可显著改善肿瘤负荷，使疾病进展风险下降54%，被领域内权威指南推荐为索拉非尼治疗进展后的标准二线治疗。

经综合考虑，于2018年10月给予患者瑞戈非尼（160 mg/d口服，d1-21，Q4W）治疗。一个月后复查CT示双肺多发小结节，部分病灶较前缩小（图7），AFP下降至正常范围。治疗期间出现高血压、蛋白尿、手足综合征，此后患者间断减量停药，但仍坚持接受治疗。截至2021年2月，患者影像学提示稳定。

图7  CT示肺内部分病灶较前缩小

小结

该例患者初诊时肝内多发转移且存在门脉癌栓，CNLC分期为Ⅲa期，已失去手术机会，根据规范给予TACE治疗。术后病情较为稳定，但由于患者经济条件不允许，未能接受靶向治疗。2018年发生肺部转移，而此时索拉非尼成为首批进入医保的肝癌靶向药物，为患者带来福音。索拉非尼治疗后7个月疾病进展，二线给予瑞戈非尼治疗，尽管期间出现不良反应而间断停药，但患者仍然坚持治疗。截至2021年2月复查，患者全程的OS已达51个月，索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗获益35月余。 

病例点评

湖北省肿瘤医院

包乐群教授

在中国，70%肝癌患者首诊时即已失去手术机会，这一病例十分贴近中国肝癌临床现状，也充分展现了肝癌综合治疗的水平。该例患者在接受索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗后，总生存达到35个月，这一数据也契合了中山大学肿瘤防治中心报道的真实世界研究中35.3个月的总生存。对于肝癌全程管理的排兵布阵，除了要考虑治疗手段的疗效和安全性，严格遵循适应证，也要考虑患者的经济负担。索拉非尼和瑞戈非尼已经进入医保目录，将会显著减轻患者的经济负担。

该例患者在靶向治疗后肝脏病灶获得较好的控制，但随后出现远处转移，索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗后，骨转移和肺部转移病灶得到缓解。在临床实际工作中同样发现，索拉非尼、瑞戈非尼对于肝癌骨转移、肺部转移的效果明显，值得进一步探索。但靶向治疗的不良反应值得深思，由于不良反应而停药造成病情的反复，提示临床应寻找更好的管理方法。总而言之，这一成功的中晚期肝癌治疗过程令人受益匪浅，提示个体化的排兵布阵在肝癌治疗中十分关键。

这一成功的病例体现了现在肝癌治疗的主体思路，即局部治疗联合系统治疗。我国最新的数据显示，索拉非尼+瑞戈非尼序贯治疗的中位OS长达35.3个月，但部分患者在治疗初期因为经济困难，无法及时地进行靶向治疗。随着索拉非尼和瑞戈非尼进入医保，成为了更多患者的福音。

（本文由：包乐群教授审校及点评）