我国乳腺癌发病率和死亡率高，晚期乳腺癌总体生存不理想，5年生存率仅20%，总体中位生存时间为2~3年。在所有的晚期乳腺癌中，约60%的患者为HR+/HER2-乳腺癌，因此优化这类患者的治疗策略是当前临床研究的重点之一。在非靶向治疗时代，对于肿瘤负荷较轻或仅骨转移的患者首选内分泌治疗，而有症状、肿瘤负荷较大的内脏转移患者首选化疗。然而，随着2015年首款靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利上市以来，HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗现状正逐步发生改变。美国真实世界研究显示，2015年~2018年靶向CDK4/6抑制剂+内分泌治疗正逐渐成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的标准方案，同时Meta分析显示化疗对于内脏转移的HR+/HER2-晚期乳腺癌并未优于内分泌治疗，但一线化疗中断率显著高于一线内分泌治疗。

在HR+/HER2-乳腺癌的患者中，内分泌敏感程度可分为两类，内分泌治疗敏感和内分泌治疗耐药，其中内分泌治疗耐药又可分为原发性内分泌耐药和继发性内分泌耐药。对于内分泌敏感的人群，PALOMA-2等四项靶向CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）的研究，均证实一线靶向联合治疗方案可显著延长患者的PFS，疾病进展风险降低近50%。在PALOMA-2研究中，哌柏西利显著提高非内脏转移/内脏转移患者的疗效，仅骨转移的患者使用靶向联合治疗方案的mPFS达到36.2个月，而内脏转移的患者，靶向联合治疗方案的mPFS达到19.3个月，降低37%的疾病进展风险。同时，基于Flatiron EHR 数据库的美国真实世界研究验证了RCT的结果，哌柏西利联合AI降低疾病进展风险45%，死亡风险下降48%。

对于内分泌耐药的患者，在PALOMA-3等3项靶向CDK4/6抑制剂联合氟维司群对经治HR+/HER2-晚期乳腺癌的III期研究中，靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可降低疾病进展风险约50%，降低死亡风险月20%~30%。在PALOMA-3研究中，哌柏西利联合氟维司群治疗内分泌耐药的内脏转移患者mPFS达9.2个月，疾病进展风险降低53%，其中肝转移、肺转移的患者均有显著获益，并且仅骨转移的患者，在哌柏西利治疗1个月左右，生活质量和疼痛明显改善，而对于继发性耐药的患者，哌柏西利联合氟维司群可延长患者10个月的OS（39.7个月 vs 29.7个月），死亡风险下降28%。

综上，从多个循证医学证据来看，无论是内分泌敏感，还是内分泌耐药的患者，CDK4/6 抑制剂均能显著延长PFS和OS，并且快速起效，缓解疼痛等症状，提高生活质量。同时，靶向CDK4/6抑制剂进展后再使用化疗并不会影响化疗的疗效，在PALOMA-3研究中，哌柏西利联合治疗组和对照组在疾病进展后使用化疗的疗效相当，mPFS均为5.6个月。另外，靶向CDK4/6抑制剂一线治疗显著延长的PFS可转化为OS获益，在靶向CDK4/6抑制剂治疗耐药后，继续采用化疗或内分泌单药，合理排兵布阵，可充分利用现有的治疗手段实现了OS的获益。

邹立群教授：在PALOMA-2临床研究中，骨转移的患者，中位的起效时间是87天，不足三个月，而内脏转移的患者，包括肝转移、肺转移的患者，基本上都是三个月左右，当然起效时间与临床研究中设定的评估时间有一定关系。PALOMA-2临床研究的设计，大概是治疗12周后做第一次的评估，而第一次评估的时候，我们就看到了这些患者的肝脏转移病灶的缩小。所以说，从目前CDK46抑制剂的临床研究来看的话，它的起效时间还是相对比较快的，而在临床实践中，可能以后也可以根据部分真实世界的研究，慢慢获得更多的结论。

对于多发内脏转移的患者，无论从现在的国际指南推荐，还是CSCO BC指南推荐，只要认为患者没有内脏危象的情况下，就可以考虑优先采取靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的方案，但是目前临床上如何去准确的定义患者为内脏危象还是比较困难的。

邹立群教授：如果是继续使用AI，我们需要符合再使用AI的条件，也就是说，患者是在使用AI停止以后出现进展，这种患者可以用靶向CDK4/6抑制剂继续加AI的药物，但是如果患者是在使用AI的过程中发生进展，这种患者就适合用靶向CDK4/6抑制剂联合氟维司群，所以要判断患者对AI是不是敏感的，如果是敏感的，如初诊晚期乳腺癌或者完成辅助内分泌治疗后 ≥12 个月复发转移，我们还会继续使用CDK46抑制剂联合AI，否则就会联合氟维司群。

邹立群教授：如果是适合内分泌治疗的患者，在经济条件许可的情况下，一线治疗优选靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，否则选取单用内分泌药物，AI或氟维司群，具体单药的选择要根据既往用药情况定。对于肿瘤负荷大的患者，一线治疗同样优先考虑靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，只有在无经济条件的情况下，才会考虑化疗，后续内分泌维持。

本篇文章转载自CDK4/6i学院