本研究首次探讨了信迪利单抗联合安罗替尼和化疗在复发性广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）中的疗效和安全性，显示出较高的客观缓解率（ORR）和无进展生存（PFS）期，为ES-SCLC的二线治疗提供了新的有效方案。同时，ctDNA分析揭示了潜在的生物标志物，为精准治疗和疗效预测提供了重要依据。

广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）是一种侵袭性强、预后极差的肺癌类型，其3年生存率仅为6%。尽管铂类化疗联合免疫检查点抑制剂（如阿特珠单抗或度伐利尤单抗）在一线治疗中显示出一定的疗效，但疾病进展几乎不可避免，导致二线及后续治疗选择极为有限。目前，拓扑替康是二线治疗中最常用的药物，但其疗效有限且安全性欠佳。近年来，安罗替尼作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在三线及后续治疗中显示出延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的效果，并已在中国获批用于ES-SCLC的三线及以上治疗。然而，如何进一步提高复发性ES-SCLC患者的生存获益仍然是一个亟待解决的临床问题。

本研究是一项单臂、Ⅱ期临床试验，旨在评估信迪利单抗（免疫检查点抑制剂）、安罗替尼（多靶点酪氨酸激酶抑制剂）联合白蛋白结合型紫杉醇（化疗）在复发性ES-SCLC患者中的疗效和安全性。研究纳入了25例至少接受过一次系统治疗的ES-SCLC患者，治疗方案为联合治疗6个21天周期，随后进行信迪利单抗维持治疗。主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）和疾病控制率（DCR）。此外，研究还通过循环肿瘤DNA（ctDNA）测序分析基线和治疗后的基因突变动态变化，以探索其与治疗反应和生存结果的相关性。

研究结果显示，联合治疗方案在复发性ES-SCLC患者中表现出显著的抗肿瘤活性和可管理的安全性。25例患者中，15例达到部分缓解（PR），4例病情稳定（SD），确认的客观缓解率（ORR）为60%（95% CI：38.7%~78.9%），疾病控制率（DCR）为76%（95% CI：54.9%~90.6%）。中位无进展生存期（mPFS）为6.0个月（95% CI：5.4~9.7），6个月PFS率为49.2%；中位总生存期（mOS）为13.4个月（95% CI：11.8~NR），12个月生存率为62.2%。这些数据表明，该联合治疗方案在二线或后续治疗中具有显著的疗效优势。

在安全性方面，92%的患者出现至少一次任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs），但大多数为轻中度，未发生治疗相关死亡。最常见的TRAEs包括白细胞减少（56%）、贫血（52%）和γ-谷氨酰转移酶升高（48%）。3级或4级TRAEs发生率为16%，其中天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高最为常见（12%）。此外，ctDNA分析显示，KMT2D突变可能与治疗抵抗相关，而低治疗中血肿瘤突变负荷（bTMB）与更长的PFS和OS相关，提示其作为疗效预测生物标志物的潜力。

本研究为复发性ES-SCLC的治疗提供了新的思路和方案。信迪利单抗联合安罗替尼和化疗的组合方案在二线或后续治疗中显示出显著的抗肿瘤活性和可管理的安全性，为临床实践提供了有力的证据支持。此外，ctDNA分析揭示的潜在生物标志物（如KMT2D突变和bTMB）为精准治疗和疗效预测提供了重要依据，有助于未来进一步优化治疗策略。该研究不仅为ES-SCLC患者带来了新的希望，也为后续的临床研究和药物开发提供了重要的参考价值。

山东第一医科大学附属肿瘤医院王哲海教授：小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性强、预后极差的肺癌类型，尤其是广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。尽管近年来免疫治疗和靶向治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）中取得了显著进展，但ES-SCLC的治疗选择仍然相对有限。传统的一线治疗以铂类化疗为主，二线治疗则以拓扑替康为主，但疗效欠佳且疾病进展迅速。因此，探索新的治疗方案一直是ES-SCLC领域的研究热点。

本研究发表于《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy），是一项单臂、Ⅱ期临床试验，旨在评估信迪利单抗（免疫检查点抑制剂）、安罗替尼（多靶点酪氨酸激酶抑制剂）联合白蛋白结合型紫杉醇（化疗）在复发性ES-SCLC患者中的疗效和安全性。研究结果显示，这一联合治疗方案在二线或后续治疗中取得了令人鼓舞的疗效，客观缓解率（ORR）达到60%，中位无进展生存（mPFS）期为6.0个月，中位总生存（mOS）期为13.4个月。这些数据显著优于传统二线治疗方案，如拓扑替康（ORR约20%~30%，mPFS期约2~3个月）。

从机制上看，这一联合方案的疗效可能源于多种因素的协同作用。安罗替尼作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够通过抗血管生成作用改善肿瘤微环境，增强免疫细胞的浸润和药物递送效率。信迪利单抗则通过阻断PD-1/PD-L1通路，激活T细胞对肿瘤细胞的免疫监视作用。白蛋白结合型紫杉醇不仅具有直接的细胞毒性作用，还能通过诱导免疫原性细胞死亡，进一步增强免疫治疗的效果。这种多机制的协同作用可能是该联合方案取得良好疗效的关键。

在安全性方面，尽管大多数患者（92%）出现了治疗相关不良事件（TRAEs），但大多数为轻中度，且未发生治疗相关死亡。这表明该联合方案的安全性是可控的，尤其是在临床实践中，通过适当的管理和监测，可以有效降低不良事件对患者的影响。

此外，本研究还通过循环肿瘤DNA（ctDNA）分析，探索了潜在的生物标志物。结果显示，KMT2D基因突变可能与治疗抵抗相关，而低治疗中血肿瘤突变负荷（bTMB）与更长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关。这些发现为未来的精准治疗提供了重要线索，也为后续的研究方向提供了指导。

本研究为ES-SCLC的二线治疗提供了新的思路和有力的临床数据支持。信迪利单抗联合安罗替尼和化疗的方案在疗效上显著优于传统二线治疗，且安全性可控。尽管该研究为单臂、Ⅱ期临床试验，样本量相对较小，但其结果仍具有重要的临床意义。未来，建议开展更大规模的随机对照研究，进一步验证该联合方案的疗效和安全性，并深入探索ctDNA分析中发现的潜在生物标志物，以推动ES-SCLC治疗的精准化和个体化发展。

在肿瘤学领域，ES-SCLC一直是让医生和患者都感到棘手的难题。这种肺癌类型以其快速地生长和扩散而闻名，患者的预后极差，传统治疗方法的效果有限。尽管免疫治疗和靶向治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）中取得了巨大成功，但ES-SCLC的治疗进展却相对缓慢。在这个背景下，一群充满热情的肿瘤学专家和研究者们踏上了寻找新治疗方案的征程。

故事的起点是ES-SCLC患者面临的严峻现实。尽管一线治疗中铂类化疗联合免疫检查点抑制剂取得了一定进展，但大多数患者仍会在治疗后不久出现复发，且二线治疗选择极为有限。拓扑替康作为二线治疗的标准药物，其疗效并不理想，患者的中位生存期通常只有几个月。面对这样的困境，研究者们意识到，必须寻找新的治疗策略，才能真正改善患者的预后。

在一次学术会议上，研究团队中的肿瘤免疫学家提出了一个大胆的想法：将免疫治疗与抗血管生成治疗相结合。他们注意到，免疫治疗在某些患者中显示出强大的抗肿瘤活性，但单独使用时效果并不稳定。而抗血管生成治疗能够改善肿瘤微环境，或许可以为免疫治疗创造更有利的条件。与此同时，化疗药物白蛋白结合型紫杉醇也被证明具有免疫调节作用，或许可以进一步增强这种联合治疗的效果。

在经过多次讨论和反复论证后，研究团队决定开展一项Ⅱ期临床试验，探索信迪利单抗（免疫检查点抑制剂）、安罗替尼（抗血管生成药物）和白蛋白结合型紫杉醇（化疗药物）的联合治疗方案。他们深知，这是一条充满挑战的道路，但为了患者，他们愿意全力以赴。

研究团队在山东癌症医院启动了这项试验。他们精心设计了治疗方案，确保患者在治疗过程中能够得到最好的照顾。为了更好地监测治疗效果，他们还引入了循环肿瘤DNA（ctDNA）测序技术，希望通过分析患者的基因突变动态来预测治疗反应。

在试验过程中，研究团队遇到了一些意料之外的困难。部分患者对治疗反应良好，但仍有少数患者出现了耐药。为了找出原因，他们对患者的ctDNA进行了深入分析。结果发现，KMT2D基因的突变可能与治疗抵抗有关。这一发现让研究团队眼前一亮，他们意识到，这或许是一个潜在的生物标志物，可以帮助他们更好地筛选适合治疗的患者。

随着试验的推进，好消息逐渐传来。患者的客观缓解率（ORR）达到了60%，中位无进展生存期（mPFS）为6.0个月，中位总生存期（mOS）为13.4个月。这些数据远远超出了他们的预期，也让他们看到了希望。尽管治疗过程中出现了一些不良事件，但大多数患者都能耐受，并且没有发生治疗相关的死亡。

这项研究的成功不仅为ES-SCLC的治疗带来了新的希望，也为研究团队带来了更多的信心。他们意识到，这种联合治疗方案或许可以成为未来治疗的新标准。然而，他们也清楚，这只是一个开始。他们需要进行更大规模的随机对照试验来进一步验证这一方案的有效性和安全性。

在研究过程中，研究团队与患者建立了深厚的情感联系。他们看到了患者的痛苦，也看到了患者对生命的渴望。他们深知，每一个数据背后都是一位患者的故事。正是这种责任感和使命感，让他们在面对困难时从未放弃。

王哲海 副院长

通讯作者

山东第一医科大学附属肿瘤医院主任医师，硕士研究生导师，曾获得世川医学奖学金赴日本东京都病院进修学习。 

致力于晚期恶性肿瘤的内科治疗，尤其在肺癌、乳腺癌、胃肠道肿瘤和淋巴瘤的防治方面有很深造诣。目前兼任CSCO非小细胞肺癌专家委员会副主任委员、中国医促会胸部肿瘤分会副主任委员；中国抗癌协会化疗专业委员会常委；中国抗癌协会老年专业委员会肺癌分会常委；中国医师协会肿瘤医师协会常委；中国医师内科培训专家委员会常委、中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会常委；中国CSCO肿瘤营养治疗专家组成员；中国CSCO骨转移专家组成员；山东抗癌协会常务理事；山东省抗癌协会肺癌分会主任委员；山东省合理用药专家委员会副主任委员、抗肿瘤药物专业组组长。山东省肿瘤医院药物临床试验机构主任，中华肿瘤防治杂志副主编，国际肿瘤学杂志、临床肿瘤学杂志、胸部肿瘤学杂志（中文版）编委。在岗38年，深耕临床一线，每年诊治疑难重症患者超2000例，医德及“匠人精神”受到患者广泛赞誉。期间主持多项国家级省级课题，率先为主参与全国性肿瘤内科临床研究20余项，自主发起开展6项，推动了肿瘤内科临床试验的发展与进步，获山东省科学技术进步三等奖，山东省卫生厅科技创新三等奖。以第一作者、通讯作者发表SCI论文30余篇，曾多次荣获山东卫生系统先进个人。

韩晓

第一作者

2013年博士毕业于北京大学医学部，目前就职于山东第一医科大学附属肿瘤医院呼吸内科一病区，担任科室副主任职务，并担任山东省第一医科大学、山东省第二医科大学硕士研究生导师。

从事肿瘤科临床医疗教学工作10年,工作勤奋,作风严谨，一直坚持医疗教学、科研工作,具有踏实的专业基础理论知识及丰富的临床工作经验,熟悉本专业国内外发展趋势及前沿知识,具有解决本专业复杂疑难问题的能力。近年分别于2021年、2022年被评选为山东省肿瘤医院优秀职工和MDT秘书工作先进个人，

致力于肿瘤研究及治疗的前沿领域，在北京大学等国内一流科研院所接受系统性的学术训练，在肿瘤相关基因突变、肿瘤免疫及肿瘤治疗领域有丰富的研究经验。近年来作为第一/通讯作者在 Ann Oncol、J Immunother Cancer、Signal Transduct Target Ther 等 SCI 期刊发表学术论文12篇，累计影响因子超过100分。

主持山东省自然科学基金等省级课题2项，参与省级、国家级课题多项，获得国家级奖励1项、省级奖励1项。担任中国初级卫生保健基金会基层肿瘤防治专业委员会常务委员、山东中医药学会常务委员、山东省抗癌协会青年理事会青年理事，山东省抗癌协会肺癌分会常务委员，山东省抗癌协会肺癌分会青委会副主任委员等多项社会兼职。

每一项临床研究都倾注着研究团队的心血结晶。学习过后，您是否有所收获？或有疑问想与主创团队分享？请在评论区留言，期待与您交流！

中国医学论坛报 桂晶晶整理

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