KEYNOTE-859^[1]是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，主要探索与化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗用于HER2阴性晚期胃癌或食管胃结合部（G/GEJ）腺癌的疗效和安全性，主要终点为总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。

研究结果显示，在HER2阴性的GEJ腺癌、HER2阴性GEJ腺癌CPS≥1中，帕博利珠单抗联合化疗组的OS均优于对照组（HR分别为0.74、0.71）；在HER2阴性GEJ腺癌、HER2阴性GEJ腺癌CPS≥1人群中，帕博利珠单抗联合化疗组的PFS也均优于化疗组（HR分别为0.78、0.76）。

KEYNOTE-590^[2]是一项随机、对照、全球Ⅲ期临床研究，主要对比帕博利珠单抗联合化疗和化疗一线治疗局部晚期/转移性腺癌、食管鳞状细胞癌（ESCC）或Siewert 1型GEJ腺癌患者的疗效和安全性。

结果显示，在晚期食管腺癌（EAC）或Siewert 1型GEJ腺癌、CPS≥1的晚期EAC或Siewert 1型GEJ腺癌腺癌中，帕博利珠单抗联合化疗组的OS均优于化疗组（HR分别为0.75、0.73）；在晚期EAC或Siewert 1型GEJ腺癌、CPS≥1的晚期EAC或Siewert 1型GEJ腺癌腺癌中，帕博利珠单抗联合化疗组的PFS优效性显著（HR分别为0.64、0.62）。

这两项研究表明，帕博利珠单抗联合化疗为未治疗的晚期GEJC和EAC患者提供了有临床意义的OS和PFS改善。这些数据支持在晚期GEJC和EAC患者中一线使用帕博利珠单抗联合化疗。

胃癌异质性较强，肿瘤微环境多样，不同分期分型、治疗前后均存在显著差异，且呈现渐进性改变。目前，随着分子生物学技术的迅速发展、胃癌发生发展分子机制研究的不断深入，新靶向药物相继出现，胃癌步入精准诊疗时代。《CSCO胃癌诊疗指南2023》推荐对胃癌患者进行分子检测，包括表皮生长因子受体2（HER2）、微卫星不稳定/错配修复功能缺陷（MSI/dMMR）、程序性细胞死亡蛋白配体-1（PD-L1）、NTRK和Claudin18.2等靶点。之所以要检测这些生物标志物，目的在于筛选免疫治疗优势人群、预测患者预后、进行精准诊疗、提高患者生存率。

首先，在精准分子靶向治疗方面，HER2被公认为胃癌的重要生物标志物，HER2状态是在晚期胃癌一线治疗中需要首先明确的分子指标。2010年，ToGA研究证实，HER2阳性晚期转移性胃癌患者经曲妥珠单抗一线联合化疗后，生存获益明显^[3]，这一研究也奠定了HER2的重要地位，临床推荐对所有晚期胃癌患者治疗前，应先行HER2状态检测。NTRK基因融合是一种罕见变异，虽然在胃癌中的发生率小于1%，但NTRK抑制剂研发已取得长足发展，其中拉罗替尼、恩曲替尼相继在中国获批上市，可用于泛癌种的靶向治疗。若在胃癌患者中检测到NTRK融合突变，可以考虑使用NTRK抑制剂。

MSI/MMR、PD-L1及肿瘤突变负荷（TMB）检测助力筛选HER2阴性胃癌免疫治疗优势人群。首先，微卫星高度不稳定（MSI-H）是胃癌免疫治疗中的重要生物标志物。研究已证实，MSI/MMR状态可预测包括结直肠癌等在内多种肿瘤对抗PD-1/PD-L1治疗的反应^[4-5]。一般而言，dMMR相当于MSI-H，pMMR相当于微卫星低度不稳定（MSI-L）或微卫星稳定（MSS）。其中，MSI-H/dMMR肿瘤表现出高突变表型，肿瘤特异性新抗原增多、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）数量增加，是抗PD-1/PD-L1治疗获益的优势人群。荟萃研究提示，MSI-H/dMMR型实体瘤可从抗PD-1/PD-L1治疗中明显获益^[6]。

其次，PD-L1表达也是一种重要且“理想”的生物标志物。对于HER2阴性的胃癌患者，PD-L1表达和TMB被认为是预测PD-1/PD-L1单抗疗效的重要生物标志物。患者肿瘤组织PD-L1表达越高，PD-1/PD-L1单抗治疗获益的程度可能越大；虽然TMB目前尚未得到全面认可，但研究提示，在TMB≥10的群体中，免疫治疗获益程度相对较高。此外，PD-L1表达与TMB有一定关联性，可以进行联合检测，以更有效地发现优势人群。虽然在联合检测过程中，要注意不同的检测抗体、平台以及阈值等问题，但总体而言，联合检测优于单一检测。

随着分子生物学研究不断纵深推进，针对新分子靶向药物的研发正在火热开展中，比如Claudin18.2、FGFR、C-MET、Trop2、FAK、DDR、DKK1、TIGIT、LAG-3等靶点的相应靶向药物已进入临床研究，其中Claudin18.2引起了大家的高度重视。研究发现，在约40%~80%胃癌患者中，存在中等或高表达Claudin18.2，有两项研究证实Claudin18.2抗体治疗Claudin18.2受体阳性的晚期胃癌可以实现PFS和OS改善。除了传统靶向药物，基于Claudin18.2靶点的CAR-T类、ADC类等药物也在开发中。

在2023年，FGFR2b是引起我们高度关注的另一个新靶点。研究提示，在5%~10%的胃癌患者中，存在FGFR2b扩增和过表达，在HER2阴性胃癌患者中，FGFR2b阳性占比高达30%。FIGHT研究提示^[7]，针对FGFR2b过表达阳性人群，GFR2b受体特异性IgG1抗体联合化疗相比单独化疗的总生存率更高。目前，该药物已进入Ⅲ期临床研究阶段，我们相信FGFR2b高表达群体的未来治疗格局会发生新变化。此外，Dickkopf-1（DKK1）在多种肿瘤中表达水平升高，对Wnt信号通路有抑制作用，相应的药物也在研发中。

随着这些生物标志物的规范检测，以及新的生物标志物不断发现，有助于指导胃癌的治疗、评估患者的预后。希望肿瘤学专家、分子生物学专家与相关医药企业能共同努力，开发更多生物标志物，针对新靶点，布局更多新药研发，推动新药临床试验，让更多患者能从新药中获得生存期的延长和生活质量改善。

KEYNOTE-811研究主要评估了帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于晚期HER2阳性胃癌或GEJ腺癌的疗效和安全性。在2023欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，KEYNOTE-811研究^[8]第三次中期分析（IA3）结果被正式发布。

结果提示，中位随访28.4个月后，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗组在晚期HER2阳性胃癌或GEJ腺癌ITT人群中，与曲妥珠单抗联合化疗组相比，PFS有统计学改善，将疾病进展或死亡风险降低了29%（HR=0.73，95%CI 0.61-0.87）。在PD-L1 CPS≥1人群中，与曲妥珠单抗和化疗组相比，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗组的疾病进展或死亡风险降低了30%（HR=0.71，95%CI 0.59-0.86）。

本研究的另一个主要研究终点是OS，中位随访38.5个月后，与曲妥珠单抗联合化疗组相比，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗组在HER2阳性ITT人群（HR=0.84）和PD-L1 CPS≥1（HR=0.81）人群的OS均呈现显著获益趋势。

在本研究中，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗组的ORR达到73%，提示该方案在HER2阳性胃癌/GEJ腺癌治疗中具有良好的应用前景，期待帕博利珠单抗早日在中国获批HER2阳性胃癌适应证。

KEYNOTE-811研究的结果也进一步证明，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗方案可以降低PD-L1 CPS≥1的晚期HER2阳性胃癌/GEJ腺癌患者发生疾病进展或死亡的风险。希望在帕博利珠单抗获批HER2阳性胃癌适应证后，能继续开展不同群体、不同病期的深入研究，尤其在新辅助治疗转化治疗、术后辅助治疗等领域布局新研究，为胃癌患者带来更多希望和生机，让更多患者实现高质量长期生存。