施勋 浙江省肿瘤医院 撰稿

引言

癌症是严重威胁人类健康的重大疾病，尽管目前治疗手段不断发展，但仍面临诸多挑战，如肿瘤耐药、不良反应等。寻找更有效的联合治疗方案一直是肿瘤研究领域的重点。β 受体拮抗剂作为一类广泛应用于心血管疾病等领域的药物，近年来其在肿瘤治疗方面的潜在作用逐渐受到关注。替莫唑胺是一种常用的抗肿瘤药物，对多种肿瘤具有一定疗效。将 β 受体拮抗剂与替莫唑胺联合应用，为肿瘤治疗带来了新的思路和研究方向，有望提高治疗效果并改善患者预后。本文将对 β 受体拮抗剂联合替莫唑胺的创新性研究进展进行综述。

β 受体拮抗剂概述

β 受体的生理分布与功能

β 受体属于 G 蛋白偶联受体家族，广泛分布于人体多个组织和器官。在心血管系统，β 受体主要包括 β1 受体和 β2 受体。β1 受体主要分布于心肌细胞，激动时可增加心肌收缩力、心率和传导速度，从而调节心脏功能；β2 受体主要分布于血管平滑肌、支气管平滑肌等，激动时可引起血管舒张、支气管扩张等生理效应。此外，β 受体在神经系统、免疫系统等也有分布，参与调节多种生理过程。

β 受体拮抗剂的作用机制与临床应用

β 受体拮抗剂通过竞争性结合 β 受体，阻断内源性儿茶酚胺（如肾上腺素、去甲肾上腺素）与 β 受体的激动作用，从而发挥药理效应。在心血管疾病治疗中，β 受体拮抗剂常用于治疗高血压、冠心病、心律失常等。例如，在高血压治疗中，β 受体拮抗剂可通过降低心输出量、抑制肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统（RAAS）活性等机制降低血压；在冠心病治疗中，可减少心肌耗氧量，缓解心绞痛症状。此外，β 受体拮抗剂在治疗青光眼、甲状腺功能亢进症等方面也有应用。

替莫唑胺概述

替莫唑胺的化学结构与特性

替莫唑胺（temozolomide，TMZ）化学名为 3，4 - 二氢 - 3 - 甲基 - 4 - 氧代咪唑并 [5，1 - d] - 1，2，3，5 - 四嗪 - 8 - 甲酰胺，是一种口服的第二代烷化剂。其化学结构相对稳定，在生理 pH 值下能迅速转化为活性代谢产物 MTIC（5 - （3 - 甲基三氮烯 - 1 - 基）咪唑 - 4 - 甲酰胺）。

替莫唑胺的抗肿瘤作用机制

替莫唑胺进入体内后，经非酶途径转化为 MTIC，MTIC 进一步分解产生甲基重氮离子，该离子可使 DNA 鸟嘌呤的 O6 和 N7 位甲基化。O6 - 甲基鸟嘌呤可导致 DNA 错配修复系统（MMR）无法正常识别和修复，从而引起 DNA 双链断裂，诱导肿瘤细胞凋亡。此外，替莫唑胺还可能通过调节肿瘤微环境、抑制肿瘤血管生成等机制发挥抗肿瘤作用。

替莫唑胺的临床应用现状

替莫唑胺在临床上主要用于治疗多形性胶质母细胞瘤（GBM）、间变性星形细胞瘤等恶性脑肿瘤。对于新诊断的 GBM 患者，标准治疗方案为手术切除联合放疗同步替莫唑胺化疗，随后进行 6 个周期的替莫唑胺辅助化疗。替莫唑胺也可用于复发或进展性脑肿瘤的挽救治疗。此外，在一些其他实体肿瘤如黑色素瘤等的治疗中，替莫唑胺也有一定的应用尝试。然而，替莫唑胺治疗过程中常面临肿瘤耐药问题，导致部分患者治疗效果不佳，这也促使研究人员探索新的联合治疗策略。

β 受体拮抗剂联合替莫唑胺的创新性研究

联合治疗的理论基础

1.调节肿瘤微环境：肿瘤微环境中存在多种细胞因子和信号通路，交感神经系统通过 β 受体参与调节肿瘤微环境。β 受体拮抗剂可阻断交感神经系统的过度激活，减少去甲肾上腺素等儿茶酚胺类物质的释放，从而调节肿瘤微环境中免疫细胞的功能、血管生成以及肿瘤细胞的增殖和迁移。研究表明，肿瘤微环境中的去甲肾上腺素可促进肿瘤细胞的生长和存活，而 β 受体拮抗剂可抑制这一过程，与替莫唑胺协同作用，增强对肿瘤细胞的杀伤效果。

2.克服肿瘤耐药：替莫唑胺耐药的主要机制之一与 DNA 错配修复系统的异常有关。β 受体拮抗剂可能通过影响肿瘤细胞内的信号转导通路，调节 MMR 相关蛋白的表达或活性，从而逆转替莫唑胺耐药。例如，有研究发现 β 受体拮抗剂可通过抑制 PI3K/AKT 信号通路，上调 MMR 蛋白 MLH1 的表达，增强替莫唑胺对耐药肿瘤细胞的敏感性。

3.增强免疫调节：免疫系统在肿瘤发生发展过程中起着重要作用。β 受体拮抗剂可调节免疫细胞上 β 受体的活性，影响免疫细胞的功能。一方面，β 受体拮抗剂可促进抗肿瘤免疫细胞（如 T 细胞、NK 细胞）的活化和增殖；另一方面，可抑制免疫抑制细胞（如调节性 T 细胞、髓源性抑制细胞）的功能。替莫唑胺也具有一定的免疫调节作用，可诱导肿瘤细胞释放肿瘤相关抗原，激活免疫系统。两者联合应用，有望通过协同免疫调节作用，增强机体对肿瘤细胞的免疫监视和杀伤能力。

实验研究进展

1.细胞实验：在多种肿瘤细胞系中开展的研究显示了 β 受体拮抗剂联合替莫唑胺的协同抗肿瘤作用。例如，在 GBM 细胞系中，给予普萘洛尔（一种常用的 β 受体拮抗剂）联合替莫唑胺处理后，与单独使用替莫唑胺相比，细胞增殖明显受到抑制，细胞凋亡率显著增加。进一步研究发现，联合处理可上调促凋亡蛋白 Bax 的表达，下调抗凋亡蛋白 Bcl - 2 的表达，同时抑制 PI3K/AKT 和 MAPK 信号通路的激活，从而增强细胞凋亡信号。在黑色素瘤细胞系中，卡维地洛（另一种 β 受体拮抗剂）联合替莫唑胺可通过抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，减少肿瘤细胞的克隆形成。机制研究表明，联合处理可降低基质金属蛋白酶（MMPs）的表达，抑制肿瘤细胞外基质的降解，从而影响肿瘤细胞的迁移和侵袭。

2.动物实验：动物实验为 β 受体拮抗剂联合替莫唑胺的有效性提供了更有力的证据。在建立的 GBM 小鼠模型中，给予普萘洛尔联合替莫唑胺治疗后，小鼠肿瘤体积明显小于单独使用替莫唑胺组或普萘洛尔组。生存分析显示，联合治疗组小鼠的生存期显著延长。组织学分析发现，联合治疗组肿瘤组织中细胞凋亡增加，肿瘤血管生成减少。在黑色素瘤小鼠模型中，卡维地洛联合替莫唑胺治疗同样表现出更好的抗肿瘤效果，可抑制肿瘤的生长和肺转移。免疫组化分析表明，联合治疗可增加肿瘤组织中 CD8 + T 细胞的浸润，提高肿瘤细胞对免疫系统的敏感性。

临床研究现状

目前，关于 β 受体拮抗剂联合替莫唑胺的临床研究相对较少，但已有的一些研究初步显示了该联合治疗方案的可行性和潜在优势。一项小规模的临床研究纳入了复发或进展性 GBM 患者，在常规替莫唑胺化疗基础上，加用普萘洛尔进行联合治疗。结果显示，部分患者的疾病进展得到控制，且不良反应可耐受。与历史对照数据相比，联合治疗组患者的无进展生存期有延长趋势。另一项针对黑色素瘤患者的临床研究中，采用卡维地洛联合替莫唑胺治疗，观察到部分患者肿瘤病灶缩小，免疫相关指标（如外周血中 CD8 + T 细胞比例）有所改善。然而，这些临床研究样本量较小，仍需要大规模、多中心的随机对照试验进一步验证 β 受体拮抗剂联合替莫唑胺的疗效和安全性。

联合治疗的优势与挑战

联合治疗的优势

3.提高治疗效果：通过调节肿瘤微环境、克服肿瘤耐药和增强免疫调节等多方面的协同作用，β 受体拮抗剂联合替莫唑胺有望提高对肿瘤细胞的杀伤效果，改善患者的临床结局，延长生存期。

2.减少药物剂量与不良反应：联合治疗可能通过协同增效作用，在较低剂量的替莫唑胺下达到与高剂量单药治疗相似的疗效，从而减少替莫唑胺的剂量相关不良反应。同时，β 受体拮抗剂本身在常规剂量下不良反应相对较轻，两者联合使用一般不会显著增加总体不良反应的发生率和严重程度。

3.拓展治疗适应证：β 受体拮抗剂联合替莫唑胺的治疗模式可能为一些对替莫唑胺单药治疗效果不佳的肿瘤患者提供新的治疗选择，有望拓展替莫唑胺在肿瘤治疗领域的适应证范围。

联合治疗面临的挑战

1.最佳联合方案的确定：目前关于 β 受体拮抗剂的种类选择、剂量优化以及与替莫唑胺的联合时机等问题尚未明确。不同的 β 受体拮抗剂对不同组织和细胞的作用存在差异，需要进一步研究以确定最适合与替莫唑胺联合的 β 受体拮抗剂及其最佳剂量和用药方案。

2.个体差异与预测标志物：肿瘤患者存在个体差异，对 β 受体拮抗剂联合替莫唑胺治疗的反应可能不同。寻找有效的预测标志物，筛选出能从联合治疗中获益最大的患者群体，是实现精准治疗的关键，但目前这方面的研究还比较匮乏。

3.作用机制的深入研究：尽管已有研究揭示了 β 受体拮抗剂联合替莫唑胺的一些协同作用机制，但仍有许多未知之处。深入研究联合治疗在细胞和分子水平的作用机制，有助于进一步优化治疗方案，提高治疗效果。

结论与展望

β 受体拮抗剂联合替莫唑胺作为一种创新性的肿瘤治疗策略，在理论基础、实验研究和初步临床研究中均展现出了一定的潜力。通过调节肿瘤微环境、克服肿瘤耐药和增强免疫调节等多方面的协同作用，有望为肿瘤患者提供更有效的治疗手段。然而，目前该联合治疗方案仍面临一些挑战，如最佳联合方案的确定、个体差异与预测标志物的研究以及作用机制的深入探索等。未来需要开展更多高质量的基础研究和大规模的临床研究，以解决这些问题，推动 β 受体拮抗剂联合替莫唑胺在肿瘤治疗领域的临床应用，为广大肿瘤患者带来新的希望。同时，随着研究的不断深入，可能会发现更多 β 受体拮抗剂与其他抗肿瘤药物联合应用的新策略，进一步拓展肿瘤联合治疗的思路和方法。

参考文献

[1]陈淑丽,王文节,杜伟,等.STMN1在胶质瘤中表达的临床意义及其与患者替莫唑胺化疗耐药的相关性[J].实用癌症杂志,2025,40(01):13-16+33.

[2]张学文,王羽,吴杰,等.IDH1突变对替莫唑胺化疗治疗脑胶质瘤患者的临床疗效及其对免疫细胞因子、预后的影响[J].中国免疫学杂志,2024,40(11):2373-2379.

[3]赵鹏飞,刘旭,门帅.CTBP1-AS2调节MGMT对高级别脑胶质瘤细胞替莫唑胺耐药的影响[J].中国临床神经科学,2022,30(05):514-518.

[4]周倩,隋美娟,张凌云,等.替莫唑胺联合大剂量甲氨蝶呤及利妥昔单抗治疗CD20+初发原发中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤疗效分析[J].现代肿瘤医学,2022,30(18):3351-3354.

[5]张淑芳.替莫唑胺治疗脑胶质瘤患者HOXB9基因、多重耐药相关分子的表达与相关性[J].中国医药指南,2021,19(31):28-30.DOI:10.15912/j.cnki.gocm.2021.31.010.

[6]金鹏程,林杰,朱鹏磊,等.二甲双胍增强胶质瘤细胞对替莫唑胺的化疗敏感度的分子机制研究[J].医学研究杂志,2021,50(08):118-123.