8月24日，在由中国医学论坛报社主办的“新防线，新未来”基石学院项目华东区域·上海站会议上，上海交通大学医学院临床研究中心统计师谢丽博士发表题为《不同类型研究如何选题和方案设计？》的专题演讲。她的演讲为临床医生提供了一套从日常诊疗数据中提炼高质量证据的实用方法学路径，成为本次科研赋能专场的重要学术亮点。

一、真实世界数据：从“垃圾”到“金矿”的方法学跨越

谢丽开门见山地引用《新英格兰医学杂志》（NEJM）2025年7月一篇观点文章提出的尖锐问题：“真实世界数据究竟是‘垃圾’还是‘金矿’？”她指出，尽管RWD具有反映更广泛患者群体、更长随访时间和更真实治疗模式的理论优势，但多数研究并未真正实现这些潜力。“关键问题在于，”谢丽分析道，“日常诊疗数据为满足业务需求与合规而采集，非报销必需的信息往往缺失或不准确，关键结局（如死亡）在机构外发生时‘看不见’”，这直接削弱了真实世界研究证据的因果解释力与外推性。

二、研究设计的思维路线与类型选择

谢丽系统梳理了临床研究设计的思维路线：从明确研究问题出发，进行顶层设计，选择合适的研究类型，再到方案设计与执行。她强调：“解决同一科学问题的方案并不唯一，不同研究设计类型有各自的适用性、局限性和偏倚控制方法。”她将临床研究分为三个阶段：探索性研究（低成本快速验证问题）、培育性研究（精确估计效应大小）和验证性研究（获取最高证据等级）。每个阶段对应不同的优选设计类型，从病例对照研究到回顾性队列研究，再到多中心RCT，形成递进的证据生成链条。

三、创新研究设计：混合模式与以患者为中心的理念

谢丽重点介绍了混合设计模式和创新型的“以患者为中心的临床试验”。她以吡罗替尼治疗HER2突变非小细胞肺癌的临床研究为例，展示了如何通过将患者分流至“严格入排队列”、“同情用药队列”和“真实世界队列”，同时满足科学严谨性与临床可及性。“这种设计不仅加速了患者入组，还为罕见突变肿瘤患者的治疗评价提供了新思路，”谢丽指出。研究结果显示，严格入组患者的有效率达到35.7%，中位PFS为7.3个月，而真实世界队列则显示疗效有限，这提示了精准筛选人群的重要性。

四、单臂研究如何提高可靠性？

针对临床常见的单臂研究设计，谢丽详细讲解了提高结果可靠性的策略，特别是如何使用外部真实世界数据作为对照。她提出需从数据相关性、可靠性两大维度评估外部数据的适用性。“要考虑是否包含与临床结局相关的重要变量，临床结局定义是否准确，RWD中的患者对目标人群是否具有代表性，以及是否有足够的样本量和随访时间，”谢丽强调，“还需要预先设定数据合成时的权重系数，考虑人群异质性和历史时期变化对疗效可比性的影响。”

五、目标试验模拟：观察性研究的新范式

谢丽特别介绍了近年来备受关注的“目标试验模拟”（Target Trial Emulation）方法。她解释道：“当RCT不可行时，我们可以遵循RCT的设计和分析原则来分析观察性数据，从而得出接近RCT的稳健因果推论。”

这种方法的核心是确保观察性研究的关键设计元素与“目标RCT”尽可能一致，包括明确资格标准、治疗策略、随访起点等要素。谢丽同时提醒了方法学上的“坑”，如非死亡时间偏倚（Immortal Time Bias），并通过一项胰腺癌研究案例展示了这种偏倚如何导致研究结论错误。

六、从数据源头到监管实践：系统提升研究质量

谢丽最后从更系统的角度提出了提升真实世界研究质量的建议：从数据源头改善采集质量，通过AI赋能数据采集；构建纵向“全景人”数据；建立全国全支付方理赔数据库；降低全国死亡数据获取成本；以及改进监管实践技术水平。她特别强调：“伦理审查需要‘相对风险’视角，把研究风险定义为相对标准诊疗的增量风险，而非‘绝对’风险，这有助于对比较效果试验实行更适配的同意与审查流程。”

七、统计学：防止有价值的东西变得没有价值

在总结中，谢丽分享了她的方法论哲学：“统计学不是把没有价值的东西变得有价值，而是防止有价值的东西变得没有价值。”这句话深刻揭示了方法学在临床研究中的核心价值——不是创造证据，而是保护证据的真实性和可靠性。也为一线临床医生提供了从科研选题到方案设计的全链条方法学指导，特别是为呼吸道传染病领域的临床研究提供了切实可行的方法学支持。