米彦军 厦门大学附属第一医院  撰稿

摘要

非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）在 EGFR 突变的 NSCLC 治疗中取得显著疗效，但耐药问题限制了其长期应用。核受体亚家族 5 组 A 成员 2（NR5A2）在多种肿瘤中发挥重要作用，近年来研究发现 NR5A2 与 NSCLC 对 EGFR-TKI 的耐药密切相关。本文就 NR5A2 促进 NSCLC 抵抗 EGFR-TKI 治疗的相关机制及研究进展进行综述，旨在为克服 NSCLC 的 EGFR-TKI 耐药提供新的思路和靶点。

关键词

非小细胞肺癌；EGFR-TKI；NR5A2；耐药

一、引言

NSCLC 约占所有肺癌病例的 85%，严重威胁人类健康。EGFR-TKI 如吉非替尼、厄洛替尼等，通过抑制 EGFR 酪氨酸激酶活性，阻断下游信号传导，在 EGFR 敏感突变的 NSCLC 患者中显著提高了无进展生存期和总生存期。然而，几乎所有患者最终都会出现耐药，导致疾病进展。耐药机制复杂多样，包括 EGFR 二次突变（如 T790M）、旁路激活（如 MET 扩增）以及上皮 - 间质转化（EMT）等。NR5A2 作为一种核受体转录因子，在胚胎发育、肝脏代谢等生理过程中起关键作用，近年来在肿瘤领域的研究逐渐增多，其在 NSCLC 对 EGFR-TKI 耐药中的作用也日益受到关注。

二、EGFR-TKI 治疗 NSCLC 的现状及耐药机制

2.1 EGFR-TKI 治疗 NSCLC 的疗效

EGFR 在 NSCLC 中高表达或突变，激活后可启动一系列下游信号通路，如 RAS-RAF-MEK-ERK 和 PI3K-AKT-mTOR 等，促进肿瘤细胞的增殖、存活、迁移和血管生成。EGFR-TKI 能够特异性地结合 EGFR 的 ATP 结合位点，阻断酪氨酸激酶的磷酸化，从而抑制下游信号传导，发挥抗肿瘤作用。多项临床研究证实，EGFR-TKI 一线治疗 EGFR 敏感突变的 NSCLC 患者，客观缓解率可达 70% 左右，无进展生存期可达 9-14 个月。

2.2 EGFR-TKI 耐药机制

2.2.1 二次突变

EGFR T790M 突变是最常见的获得性耐药机制，约占 50%-60%。该突变导致 EGFR 蛋白第 790 位的苏氨酸被甲硫氨酸取代，增强了 EGFR 与 ATP 的亲和力，使 EGFR-TKI 无法有效竞争性结合，从而产生耐药。此外，还存在其他二次突变，如 C797S 等，进一步增加了耐药的复杂性。

2.2.2 旁路激活

当 EGFR 信号通路被抑制时，肿瘤细胞可通过激活其他旁路信号通路来维持生存和增殖。MET 扩增是常见的旁路激活机制之一，MET 扩增可导致 HGF-MET 信号通路激活，通过 PI3K-AKT 和 RAS-RAF-MEK-ERK 等途径绕过 EGFR 信号通路，促进肿瘤细胞生长。此外，HER2 扩增、AXL 激活等也参与了 EGFR-TKI 的耐药过程。

2.2.3 EMT

EMT 是指上皮细胞失去极性和细胞间连接，获得间质细胞特性的过程。发生 EMT 的肿瘤细胞具有更强的迁移、侵袭能力，同时对化疗和靶向治疗耐药。在 EGFR-TKI 耐药的 NSCLC 中，EMT 相关标志物如 E-cadherin 表达降低，N-cadherin、Vimentin 等表达升高，提示 EMT 参与了耐药机制。

三、NR5A2 的生物学特性及功能

3.1 NR5A2 的结构

NR5A2 属于核受体超家族成员，具有典型的核受体结构特征，包括 N 端的转录激活结构域（AF-1）、DNA 结合结构域（DBD）、铰链区和 C 端的配体结合结构域（LBD）。AF-1 结构域高度可变，参与转录激活的调控；DBD 含有两个锌指结构，负责识别并结合特定的 DNA 序列；铰链区连接 DBD 和 LBD，具有一定的柔韧性；LBD 不仅能结合配体，还包含二聚化界面和 AF-2 结构域，配体结合后可诱导 LBD 构象改变，招募共激活因子或共抑制因子，调节靶基因的转录。

3.2 NR5A2 的表达调控

NR5A2 的表达受到多种因素的调控。在转录水平，其启动子区域含有多个顺式作用元件，可被多种转录因子如 FOXA1、HNF4α 等结合调控。此外，表观遗传修饰也参与 NR5A2 的表达调控，包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰等。在蛋白质水平，NR5A2 可通过泛素化 - 蛋白酶体途径降解，其稳定性受到多种因素影响。

3.3 NR5A2 在生理及肿瘤中的功能

在生理状态下，NR5A2 在肝脏、胰腺、胃肠道等器官的发育和代谢过程中发挥重要作用。在肝脏中，NR5A2 参与调控脂质代谢、胆汁酸合成等关键过程；在胰腺中，NR5A2 对胰岛 β 细胞的发育和功能维持至关重要。在肿瘤方面，NR5A2 的功能具有组织特异性。在乳腺癌中，NR5A2 可促进肿瘤细胞的增殖和迁移；而在肝癌中，其作用存在争议，部分研究认为 NR5A2 具有抑癌作用，而另一些研究表明其可促进肝癌的进展。在 NSCLC 中，越来越多的证据表明 NR5A2 参与了肿瘤的发生、发展及耐药过程。

四、NR5A2 促进 NSCLC 抵抗 EGFR-TKI 治疗的机制

4.1 NR5A2 与 EGFR 信号通路的交互作用

研究发现，NR5A2 可以直接或间接调控 EGFR 信号通路相关分子的表达。一方面，NR5A2 能够上调 EGFR 的表达，增加肿瘤细胞表面 EGFR 的数量，从而增强 EGFR 信号传导，降低细胞对 EGFR-TKI 的敏感性。另一方面，NR5A2 可通过调控下游信号分子，如激活 PI3K-AKT 和 RAS-RAF-MEK-ERK 等信号通路，促进肿瘤细胞的存活和增殖，即使在 EGFR 被 TKI 抑制的情况下，仍能维持细胞的生长。此外，NR5A2 还可与 EGFR 形成复合物，影响 EGFR 的磷酸化状态和定位，进一步干扰 EGFR-TKI 的作用。

4.2 NR5A2 介导的 EMT 促进耐药

EMT 在 NSCLC 对 EGFR-TKI 耐药中发挥重要作用，而 NR5A2 可通过多种途径诱导 EMT。NR5A2 能够直接结合 EMT 相关转录因子如 Snail、Slug 等的启动子区域，促进其转录表达，进而抑制 E-cadherin 的表达，上调 N-cadherin、Vimentin 等间质标志物，导致细胞发生 EMT。发生 EMT 的细胞不仅具有更强的迁移和侵袭能力，还表现出对 EGFR-TKI 的耐药性。此外，NR5A2 还可通过调节 miRNA 的表达，间接调控 EMT 过程。例如，NR5A2 可抑制 miR-200 家族的表达，miR-200 家族是 EMT 的负调控因子，其表达降低可促进 EMT 的发生，从而介导 NSCLC 对 EGFR-TKI 的耐药。

4.3 NR5A2 参与肿瘤干细胞特性维持与耐药

肿瘤干细胞（CSCs）具有自我更新、多向分化和耐药的特性，在肿瘤复发和转移中起关键作用。研究表明，NR5A2 与 NSCLC 中 CSCs 的维持密切相关。NR5A2 可通过激活干性相关基因如 SOX2、OCT4 等的表达，增强 NSCLC 细胞的干细胞特性。具有干细胞特性的肿瘤细胞对 EGFR-TKI 更加耐药，因为它们具有更强的 DNA 损伤修复能力、更高的药物外排泵活性以及处于相对静止的细胞周期状态。此外，NR5A2 还可通过调节肿瘤微环境，促进 CSCs 的存活和增殖，间接增强 NSCLC 对 EGFR-TKI 的抵抗。

4.4 NR5A2 调控其他耐药相关途径

除上述机制外，NR5A2 还参与调控其他与 NSCLC 对 EGFR-TKI 耐药相关的途径。例如，NR5A2 可调节细胞凋亡相关蛋白的表达，抑制细胞凋亡。在 EGFR-TKI 治疗后，肿瘤细胞应通过激活凋亡途径来清除，但 NR5A2 的高表达可使细胞凋亡受阻，导致肿瘤细胞存活并产生耐药。此外，NR5A2 还可影响肿瘤细胞的代谢重编程，增强细胞对营养物质的摄取和利用，维持细胞在应激状态下的生存，从而促进 EGFR-TKI 耐药。

五、NR5A2 作为 NSCLC 治疗靶点的研究进展

鉴于 NR5A2 在促进 NSCLC 抵抗 EGFR-TKI 治疗中的重要作用，以 NR5A2 为靶点开发新的治疗策略具有潜在的临床应用价值。目前，针对 NR5A2 的研究主要集中在以下几个方面。

5.1 小分子抑制剂

研究人员通过高通量筛选等方法，试图寻找能够特异性抑制 NR5A2 活性的小分子化合物。一些初步筛选得到的小分子可与 NR5A2 的 LBD 结合，阻断其与配体的相互作用，从而抑制 NR5A2 的转录激活功能。在体外细胞实验中，这些小分子抑制剂能够降低 NR5A2 高表达的 NSCLC 细胞对 EGFR-TKI 的耐药性，增强 EGFR-TKI 的抗肿瘤效果。然而，目前这些小分子抑制剂大多还处于临床前研究阶段，需要进一步优化其药代动力学特性和安全性，以推进临床试验。

5.2 基因治疗

利用 RNA 干扰（RNAi）或 CRISPR/Cas9 技术靶向沉默 NR5A2 的表达，也是一种潜在的治疗策略。通过构建针对 NR5A2 的 siRNA 或 shRNA 载体，转染到 NSCLC 细胞中，可有效降低 NR5A2 的 mRNA 和蛋白质水平，逆转细胞对 EGFR-TKI 的耐药性。CRISPR/Cas9 技术则可实现对 NR5A2 基因的定点敲除，更彻底地阻断 NR5A2 的功能。但基因治疗面临着载体递送效率、脱靶效应等问题，需要进一步解决以实现临床应用。

5.3 联合治疗

将针对 NR5A2 的治疗与 EGFR-TKI 或其他治疗方法联合应用，可能是克服 NSCLC 耐药的有效策略。例如，将 NR5A2 小分子抑制剂与 EGFR-TKI 联合使用，可协同抑制肿瘤细胞的生长，提高治疗效果。此外，联合化疗、免疫治疗等也具有潜在的应用前景。化疗药物可杀伤肿瘤细胞，同时可能影响 NR5A2 的表达或功能；免疫治疗则可激活机体的免疫系统，增强对肿瘤细胞的杀伤作用，与针对 NR5A2 的治疗联合，有望打破肿瘤的免疫逃逸和耐药机制。

六、结论与展望

NR5A2 在 NSCLC 抵抗 EGFR-TKI 治疗中发挥着重要作用，其通过多种机制促进肿瘤细胞的存活、增殖、迁移和耐药。深入研究 NR5A2 的生物学功能及作用机制，为克服 NSCLC 的 EGFR-TKI 耐药提供了新的靶点和思路。目前，针对 NR5A2 的治疗策略在临床前研究中取得了一定进展，但仍面临诸多挑战，如小分子抑制剂的优化、基因治疗的安全性和有效性提升以及联合治疗方案的合理设计等。未来，需要进一步开展基础和临床研究，明确 NR5A2 在 NSCLC 中的临床意义，开发安全有效的靶向 NR5A2 的治疗方法，为 NSCLC 患者带来更好的治疗前景。

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