韩卫东 教授

浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科副主任

副主任医师、副研究员、博士生导师

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员

CSCO结直肠癌专家委员会委员

CSCO肝癌专家委员会委员

国家自然基金委肿瘤处流动编制项目主任

中国老年学和老年医学学会

老年肿瘤分会转化医学专委会常委

国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会委员

中华医学会Journal of Bio-X Research编委

浙江省抗癌协会人工智能肿瘤诊疗专业委员会副主任委员

韩卫东教授：传统意义上讲，肺癌的EGFR突变分为经典突变和非经典突变，经典突变包括19外显子缺失突变（19Del）和21外显子L858R基因突变，在EGFR突变中占据较大比例。对于经典突变的治疗，第一代、二代、三代TKI类药物均是可选择的方案。至于如何在不同代TKI之间排兵布阵，优化选择，目前尚没有统一标准，临床医生需要从药物的安全性、有效性以及价格因素等方面进行综合考虑。

从疗效来看，目前第三代TKI的相关临床研究数据最为出色，但此种方案可能存在进展后无药可用的不利局面。先用第一代TKI，再根据耐药情况选择其他药物也是较常用的策略，比如为应对经典的T790M突变导致的耐药，以一代TKI序贯三代TKI治疗可能会取得较好的疗效。

从安全性来看，不同代TKI之间存在差异。一代TKI的皮疹、肝功能损伤等不良反应发生率较高。二代TKI也会有皮疹、腹泻等不良反应，但只要患者可以耐受，则也值得推荐，尤其对于某些亚组患者，如L858R突变患者，二代TKI达可替尼具有优势。三代TKI存在心脏毒性，对于心脏功能不佳患者需要谨慎应用。

从经济因素来看，如果患者经济情况不好，则可优先考虑纳入医保的药物，后续如果有机会再应用二代/三代TKI。如果患者经济条件较好，则可以根据患者基因突变情况进行选择。

对于非经典突变患者，比如20外显子突变或者复合突变患者，二代TKI的循证证据较多。临床可以根据具体的突变位点，再结合以上所说的三方面因素进行综合考虑。

韩卫东教授：目前，对于EGFR突变NSCLC的联合治疗方案的探索较多，包括TKI联合化疗药物（T+C）、TKI联合抗血管生成药物（A+T）、TKI联合放疗等等。

T+C方案目前有两项研究取得了总生存期（OS）的阳性结果。从临床经验来看，对于同时存在多种突变的患者，若肿瘤负荷较大，耐受性较好，则会更倾向于先以T+C模式进行治疗，具体的化疗方案参照肺腺癌/肺鳞癌的治疗，TKI的选择则依照上文所述进行综合考虑。

A+T方案目前也取得了较多进展。由吴一龙教授牵头的ARTEMIS（CTONG 1509）研究结果显示，A+T方案可将患者的无进展生存期（PFS）从11.3个月提升至18个月，OS数据目前尚不成熟。在已公布的日本学者开展的研究中，其OS数据虽有数值上的提升，但并未取得阳性结果。在临床中，如果患者对生活质量要求较高，对化疗耐受较差，且存在复合突变，A+T方案值得考虑。

综合目前证据及临床经验来看，对于耐受性好、肿瘤负荷大的患者，联合治疗的模式前景广阔。当然，还是要根据基因突变的具体情况来分析，比如对于单纯19外显子突变患者，单药TKI治疗更具有优势。

韩卫东教授：达可替尼作为经典的第二代EGFR-TKI，已有多项临床研究证实其确切的疗效和可靠的安全性。其中，最著名的当属ARCHER 1050研究，该研究是以达可替尼与第一代EGFR-TKI头对头比较的全球多中心、随机对照、Ⅲ期临床研究，最终在OS和PFS两大数据上均取得了显著获益，尤其对于L858R突变患者的获益更为明显。基于该研究结果，达可替尼获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于EGFR 19号外显子缺失突变或21号外显子L858R 置换突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。2020版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》也将其新增作为EGFR突变患者的一线治疗方案。

在关注其显著疗效的同时，也不应忽视达可替尼的不良反应。鉴于其乏力、皮疹等不良反应的发生率较高，临床在应用时可减量应用。研究表明，减量并不会带来疗效的降低。

韩卫东教授：从大的视角来看，肺癌靶向治疗未来肯定还要继续寻找更多驱动基因，并据此研发新的靶向治疗药物。单就EGFR突变的靶向治疗来说，最大的困难在于如何克服耐药性。目前一到三代TKI均有耐药情况，T790M突变是一代TKI的主要获得性耐药机制，该突变会改变空间构像，影响药物和靶点蛋白之间的结合。新型TKI能够克服空间位阻，从而克服耐药。据悉，目前第四代EGFR-TKI已在研究当中，期待这一方向能够早日取得新的突破。

除了研发新药，如何克服不同靶向药物联合所带来的新的安全性问题，也是目前比较棘手的难题，有待于研究者进行更多探索。

此外，靶向治疗进展后能否再给予免疫治疗，也是目前的研究热点之一。如果能够从耐药患者中筛选出免疫治疗敏感人群，使得此类患者再受益于免疫治疗所带来的生存获益，这也是值得探索的方向，目前来看，联合治疗方案最有前景。

临床中常有患者发问，“耐药后，我该怎么办？”个人认为，这一问题的答案也是肺癌靶向治疗的未来探索方向。一方面不断开发新的靶向药物，一方面改进现有治疗方案，将靶向药物与靶向药物、免疫治疗等进行联合。相信在领域内同道的不断努力下，未来能够对患者的这一问题给出多个不同的出色的答案。

编辑整理丨中国医学论坛报  戈闯