近日，“例肝践影-肝癌临床实践交流项目”（以下简称“例肝践影”项目）全国总结会于云端成功举行，肝癌领域的专家学者齐聚一堂，通过学术报告结合临床实例分享，多角度深入探讨肝癌综合全程管理策略。本文提供病例和专家点评，精彩内容供读者学习。

“例肝践影”项目由中国医疗保健国际交流促进会、中国医疗保健国际交流促进会肝脏肿瘤分会主办，拜耳医药保健有限公司协办，旨在加强我国肝癌诊疗技术的发展，促进肝癌领域诊疗能力提升，让更多患者获益。项目在全国范围以临床案例为核心，邀请青年医生对肝癌领域的优秀病例进行分享，并由肝癌领域权威专家犀利点评，以此共同促进学科交流，加速我国肝癌系统治疗进展。

本期整理的病例——肝癌合并门静脉侵犯一例，该例患者应用瑞戈非尼联合治疗获益22月余，目前瑞戈非尼治疗仍在持续获益中。

病例简介

检查及诊断

患者女性，34岁。以“发现肝占位5天”于2018年7月入院。既往无乙肝、丙肝病史。入院后评估肝功能Child-Pugh A级，AFP>60 500 ng/ml，凝血、血小板均正常，ECOG 0分。影像学检查示肝脏4、5、7、8段巨大占位，肝左、肝右动脉包绕肿瘤并供血；门静脉左、右支包绕肿瘤、受侵，同时肝中静脉受侵（图1）。

最终诊断为原发性肝癌，分期为BCLC B-C期，CNLC Ⅲa期。

图1

一线治疗：TACE+索拉非尼治疗

根据指南，由于肿瘤已侵犯第二肝门，无法进行手术治疗，推荐行局部治疗联合系统治疗。相关研究显示，靶向治疗和TACE存在协同机制，靶向治疗可以抑制TACE术后血管新生，减少肿瘤复发和转移，故为此例患者选择TACE+索拉非尼治疗。

患者在治疗期间胆红素出现轻度升高，但在可控范围；ALT维持在50 U/L上下。AFP持续下降，2019年1月已降至20348 ng/ml。

二线治疗：TACE+瑞戈非尼

2019年3月，复查AFP升高至53465 ng/ml。增强CT示原肿瘤病灶范围扩大，且其周围可见2个小的新发卫星灶，评估为肿瘤进展（PD）（图2）。

图2

2017年，RESORCE研究开启了肝癌二线治疗的先例，首次确立了瑞戈非尼的肝癌二线靶向治疗标准地位。该研究结果显示，瑞戈非尼二线治疗肝癌患者的中位OS达到10.6个月，与安慰剂组相比，中位OS显著延长2.8个月，死亡风险显著降低37%；且探索性研究显示，索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗中位OS长达26个月。多项真实世界研究结果进一步证实了这一点，其中由中山大学肿瘤防治中心开展的真实世界研究显示，索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗中位OS高达35.3个月。

基于上述循证证据，2019年4月，患者接受TACE+瑞戈非尼（160 mg QD）治疗。

2019年8月复查CT示新发病灶碘化油沉积良好（图3）。治疗期间胆红素和ALT均维持较低水平，AFP于治疗初期下降后保持平稳，2019年8月AFP为23128 ng/ml。

图3

三线治疗：瑞戈非尼+卡瑞利珠单抗

2019年9月，复查AFP再度升高至24071 ng/ml，增强CT示原肿瘤病灶范围较前扩大。当时PD-1抑制剂进入肝癌治疗临床，而瑞戈非尼与免疫治疗具有协同增效作用，其同时具有抗血管生成和抗免疫抑制效果，可抑制VEGFR，解除Treg的免疫抑制作用。遂改用瑞戈非尼（160 mg QD）+卡瑞利珠单抗（200 mg iv.drip q21）联合治疗。

治疗期间，患者的胆红素首次降至正常水平，AFP降至15148 ng/ml。后续多次CT复查示肿瘤持续缩小（图4）。

图4

进一步治疗：射频消融+瑞戈非尼+TACE

由于肿瘤缩小明显，考虑为患者进行根治性手术。经CT评估，由于肝中静脉存在肿瘤占位，手术风险较大，患者选择风险更小的姑息性治疗。

2020年10月，为患者进行经皮肝癌射频消融术治疗，术后继续服用瑞戈非尼（160 mg QD）。术后一个月复查，增强CT示原肿瘤病灶范围无明显改变，病灶无明显强化；术后3个月复查，增强CT示肿瘤病灶较2020年11月变化不明显（图5）。术后AFP下降明显，但在2021年2月再次小幅上升。考虑存在血供性肿瘤，故为患者行D-TACE，术后继续服用瑞戈非尼（160 mg QD）。2021年2月底复查，AFP降至5744 ng/ml。

图5

小结

该例患者分期为CNLC Ⅲa期，在初次治疗时无法进行手术，因此选择TACE+索拉非尼治疗。在一线治疗进展后，改用TACE+瑞戈非尼治疗，再次进展后，应用瑞戈非尼联合免疫治疗取得了良好的疗效，肿瘤持续缩小。联合治疗后考虑可以进行转化切除，但由于风险较高，患者选择较为安全的射频消融，并持续应用瑞戈非尼治疗。截至2021年2月，患者接受瑞戈非尼联合治疗获益22月余，仍持续获益中。值得注意的是，目前靶向药物、免疫治疗单独使用均存在一定的局限性，联合治疗是未来肝癌治疗的趋势，但仍有较多的问题有待进一步探讨。

病例点评

天津市第一中心医院

崔子林教授

近十年，肝癌治疗有了前所未有的进步，以靶向治疗、免疫治疗为代表的综合治疗手段日益丰富。对于无法手术的患者，通常会推荐局部治疗联合系统治疗。TACE是最为常用的肝癌局部治疗手段，对于肿瘤血供并不丰富的患者，则会在TACE后进行肝动脉灌注化疗（HAIC）。索拉非尼是最常用的一线系统治疗方案，基于患者的情况和经济因素不会初始选择靶向联合免疫的系统治疗方案，但在疾病进展后，可考虑联合免疫治疗。如今靶向药物索拉非尼、瑞戈非尼以及PD-1抑制剂均已进入医保，极大地减轻了患者的负担。

肝癌治疗近年来进展快速，索拉非尼+瑞戈非尼序贯治疗方案为很多患者带来了生存获益，联合局部治疗可使患者持续获益。该例患者经MRI评估仍有活跃病灶，可考虑进行局部放疗，可能会更好地控制病灶发展。对于疾病维持稳定的患者，只要不出现远处转移，局部治疗仍可继续进行，以获得更好的疗效。

近些年肝癌靶向治疗发展迅速，最初是由索拉非尼拉开序幕，但在其后的十几年时间里，许多新药的探索均以失败告终，而瑞戈非尼的出现改变了这一局面，此后也陆续有其他靶向药物进入肝癌二线，为肝癌患者带来了更多的选择。在靶向药物越来越成熟的今天，药物的选择除了需要考虑疗效和安全性外，也要考虑对后线治疗的影响，做到全程规划，合理安排，争取让所有应用于患者的治疗方案都能够发挥最大的作用。免疫治疗在肝癌中逐渐成为热点话题，但在肝癌患者中的疗效却因人而异，因此需要更多研究数据来支撑。

该例患者初诊时肿瘤较大，已侵犯血管，因此无法进行手术切除，选择局部联合靶向治疗能够有效控制肿瘤进展。除TACE外，还可以尝试其他局部治疗手段。该患者肿瘤负荷大，单纯的TACE难以对病灶进行较为彻底的处理，将肝癌射频消融术治疗前移，联合TACE或许能够取得更好的效果。放疗也是肝癌治疗的重要手段，尽早邀请放疗科医生参与MDT讨论，有助于制定更好的治疗方案。此外，无水酒精介入治疗这一传统的治疗方式依旧有着良好的效果，对于靠近血管的肿瘤，微波消融和射频消融风险较高，而无水酒精介入治疗可以弥补这些介入治疗的不足。

（本文由崔子林教授审校）