目前，传统的序贯治疗模式（图1）依然是T2DM管理的常用方法。在此过程中，随着疾病的进展，胰岛β细胞功能逐渐衰退——这一T2DM的病理“本源”持续恶化^[1]。

图1  T2DM传统的序贯治疗模式

无论从血糖控制效果来看，还是对远期预后的影响，传统的序贯治疗模式都存在明显的局限性。其一，难以长期平稳控制血糖，易导致患者血糖反复及并发症风险升高^[2]。其二，强化治疗延迟现象常见^[3-5]，显著增加了血糖控制难度^[6]。基于英国临床实践研究数据库（CPRD）的大型回顾性队列研究显示，无论是使用口服降糖药（OADs）还是基础胰岛素治疗的T2DM患者，均存在明显的强化治疗延迟^[3-4]；其中接受基础胰岛素治疗糖化血红蛋白（HbA_1c）≥7.5%的患者中未强化治疗比例高达69.1%，自基线到强化治疗的中位时间长达3.7年^[4]。聚焦我国T2DM患者，强化治疗延迟现状同样严峻。ORBIT研究纳入了来自国内8 个地区共209 家医院的18995例接受OADs治疗血糖控制不佳（HbA_1c≥7.0%）且愿意起始基础胰岛素治疗的T2DM 患者，统计数据显示，起始胰岛素治疗时，患者平均HbA_1c高达9.6%，平均空腹血糖（FPG）达11.6 mmol/L，超过三成的患者已存在≥1种并发症^[5]。

从疾病全程管理角度看，早期血糖达标至关重要，而传统序贯治疗显然“力有不逮”。2020年CDS指南强调：早期严格控制血糖可降低糖尿病微血管和大血管病变的发生风险^[7]。因此，鉴于传统序贯治疗模式下的T2DM管理现状，如何尽早提高血糖达标率、改善患者预后，成为亟需解决的问题。

那么，如何尽早提高T2DM人群血糖达标率？既往相关研究发现，不同作用机制的药物进行早期联合治疗，可带来多重获益：第一，可增加降糖疗效的持久性，克服治疗惰性；第二，能够同时覆盖T2DM的多重病理生理学缺陷，如改善胰岛β细胞功能、减轻胰岛素抵抗；第三，可减少单药治疗剂量，避免因单药剂量过大带来的不良反应；第四，减轻药物负担，提高治疗依从性；第五，增加临床获益，如提高降糖疗效、体重获益、心血管获益等；第六，可延缓糖尿病相关并发症的发生和发展^[8-9]。

基于确切的循证，早期联合治疗理念也已获得了指南的推荐。2020年美国糖尿病学会（ADA）指南^[10]引用了VERIFY研究^[11]，由此将早期联合治疗的证据等级由“E”^[12]提升至“A”^[10]，指出“部分T2DM患者在起始治疗时，即可考虑早期联合治疗，以延缓治疗失败的时间”^[10]。2023年ADA指南^[13]不仅继续沿用了该意见，并进一步推荐：如果已使用胰岛素，推荐联合胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）治疗以获得更好的疗效、更持久的治疗效果，以及体重和低血糖方面的获益（证据等级A）。可见，基础胰岛素与GLP-1RA早期联合治疗的价值也已获得权威认可。

早在2020年发表的一项基于REACHnet数据库开展的大型回顾性研究就回答了基础胰岛素和GLP-1RA早期联合治疗与序贯治疗孰优孰劣的问题。研究纳入因OADs治疗血糖控制不佳（HbA_1c≥7%）的成人T2DM患者，结果显示，与基础胰岛素序贯GLP-1RA治疗相比，二者早期联合治疗的HbA_1c达标率更高（33.4% vs 20.9%）、HbA_1c降幅更大（1.7% vs 1.3%）^[14]。

从上述国内外指南的演进趋势可以看到，联合治疗起始时机逐渐前移，且基础胰岛素与GLP-1RA联合可带来多维度获益。

早期联合治疗的优势是明确的，但需要患者良好依从、长期持续，这一优化理念才能更好地付诸实践、转化为患者的更大获益。2023年ADA指南^[13]、2022年ADA/EASD联合共识^[15]等多部国际规范也都一致强调了糖尿病管理策略中应考虑治疗的依从性和持续性。德谷胰岛素利拉鲁肽（IDegLira）作为全球首个基础胰岛素与GLP-1RA的联合制剂，可同时作用于胰岛素与GLP-1受体，显著简化了治疗方案，仅需一支笔、每日注射一次，且不受进餐影响，有利于提高依从性。

对于不同治疗背景的T2DM患者，德谷胰岛素利拉鲁肽均可兼顾有效性和安全性。DUAL系列研究显示，无论是既往使用OADs、基础胰岛素还是GLP-1RA治疗血糖控制不佳的T2DM患者，德谷胰岛素利拉鲁肽均可强效降糖、平均HbA_1c均降至7.0％以下（6.0%~6.9%），且低血糖风险低，并带来体重获益^[16-24]。2023年ADA指南^[13]中，德谷胰岛素利拉鲁肽被评定为降糖效果非常高（very high）的降糖药物。

2023年ADA指南^[13]所引用的DUAL Ⅷ研究即较好地验证了德谷胰岛素利拉鲁肽用于早期联合治疗相较于传统序贯治疗模式的优效性。DUAL Ⅷ研究^[23]纳入既往OAD治疗血糖控制不佳、未使用胰岛素的T2DM患者，与OAD联合甘精胰岛素U100治疗相比，OAD联合德谷胰岛素利拉鲁肽治疗后需要进一步强化治疗的风险降低55%[风险比（HR）=0.45，P＜0.0001]（图2），表明德谷胰岛素利拉鲁肽较甘精胰岛素U100能够更长期有效地维持血糖控制。同时，德谷胰岛素利拉鲁肽较甘精胰岛素U100的低血糖事件发生率降低了56%（P＜0.0001），且患者体重增加较甘精胰岛素U100显著更少[估计治疗差异（ETD）=-1.70kg，95%可信区间（CI）：–2.47~–0.93，P＜0.0001]。2020年CDS指南^[7]也肯定了德谷胰岛素利拉鲁肽降糖效果优于基础胰岛素，并且能减少低血糖风险，避免胰岛素治疗带来的体重增加等不良反应。

图2 DUAL Ⅷ研究证实德谷胰岛素利拉鲁肽较甘精胰岛素U100显著降低需进一步强化治疗的风险

继德谷胰岛素利拉鲁肽于全球率先问世后，近年来同类型基础胰岛素—GLP-1RA固定比例联合制剂亦有上市，但相关研究数据提示IDegLira具有相对更优的降糖疗效和体重降幅。一项病例回顾性研究直接比较了两种药物用于基础胰岛素+二甲双胍治疗血糖控制不佳T2DM患者的治疗，结果显示，IDegLira组HbA_1c达标率（<7%）显著高于iGlarLixi组，差值达3.8%，体重降幅显著更大（1.8 kg vs 0.7 kg，P<0.001）^[25]。另一项间接比较研究纳入了LixiLan-L、DUALⅡ、DUAL V和SWITCH 2这4项研究，结果显示，对于基础胰岛素治疗血糖控制不佳的T2DM患者，IDegLira较iGlarLixi 降糖疗效更强，体重降幅更大，复合达标率更高^[26]（图3）。而对于GLP-1RA治疗血糖控制不佳的T2DM患者，基于LixiLan-G和DUAL Ⅲ研究的间接比较同样显示IDegLira较iGlarLixi 对HbA_1c和FPG的改善显著更优^[27]（图4）。

图3  间接比较显示IDegLira较iGlarLixi 降糖疗效更强、体重降幅更大、复合达标率更高

图4  间接比较显示IDegLira较iGlarLixi对HbA_1c和FPG的改善显著更优

随着临床需求的提升，“优质达标”已成为医患追求的理想降糖目标，即患者血糖达标的同时减少低血糖事件和体重增加。综合上述循证可以看到，具有创新作用机制的德谷胰岛素利拉鲁肽不仅是实现早期血糖控制的新选择，并且能够助力T2DM患者“优质达标”。