中国肝癌治疗现状不容乐观，提高患者的5年生存率任重道远。十余年前，索拉非尼开启肝癌靶向治疗新时代，为肝癌综合治疗奠定了基础。其后瑞戈非尼获批肝癌二线治疗适应证更使肝癌治疗迎来了药物全程管理的新模式。近年来，随着治疗手段的丰富和药物选择的增多，肝癌综合治疗成为肝癌患者全程管理的趋势。

为深入探索肝癌全程管理中局部治疗与全身治疗的综合应用，指导临床实践，《中国医学论坛报》特别采访南通市第三人民医院付守忠教授分享肝癌治疗的观点。

TACE联合索拉非尼一线治疗mOS超过3年，二线序贯瑞戈非尼临床疗效仍较好

目前，综合治疗是肝癌治疗领域的新特点，一种局部治疗联合另一种局部治疗、局部治疗联合系统治疗都是综合治疗探索的方向。对于不能手术切除的肝癌患者，可开展TACE联合靶向治疗，甚至联合免疫治疗。这种联合治疗方案目的是，在延长患者无进展生存期（PFS）、提高总生存期（OS）的同时，降低经动脉化疗栓塞（TACE）次数，减少对患者肝功能的影响，使患者得到高质量的长生存。

在2021年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上公布的TACTICS研究是一项来自日本的多中心、随机、对照临床研究。这项研究真实反映了TACE联合索拉非尼治疗的真实世界状况。在研究中，TACE联合索拉非尼治疗不可切除肝细胞癌（HCC）患者，较单纯TACE治疗相比，显著延长了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），中位PFS达到了22.8个月，中位OS更是超过了3年，达到36.2个月。证实了对于不可切除的HCC患者，TACE联合靶向治疗，可获得很好的疗效。与此同时，TACE联合靶向+免疫治疗，也可能会对患者的远期生存有更好的帮助。

在肝癌系统治疗的二线，瑞戈非尼被推荐用于治疗索拉非尼耐药的患者。在RESORCE研究中，索拉非尼耐药后序贯瑞戈非尼治疗，显著延长患者生存期。对于一线TACE联合索拉非尼治疗进展的患者，在二线治疗时选择序贯瑞戈非尼，临床中依然观察到较好的疗效。若患者肿瘤再次进展，还可采用靶向免疫联合治疗，提高患者远期生存。在瑞戈非尼用药过程中，需通过影像学检查判断药物疗效，此外还应监测不良事件的发生情况。瑞戈非尼常见的不良反应有手足皮肤反应、高血压等，应给予患者积极正确的指导，管控不良事件，从而使患者获得长期生存，提高生活质量。

瑞戈非尼打消移植后排异顾虑，丰富了肝移植术后复发治疗选择

瑞戈非尼是2020版《CSCO原发性肝癌诊疗指南》推荐的晚期肝癌标准二线治疗策略。对于接受索拉非尼一线治疗进展的患者，二线治疗推荐使用瑞戈非尼。然而，现有指南存在一定的局限性，如接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的联合治疗新方案（T+A）进行一线治疗进展后应贯序哪种治疗方案并未给出明确推荐，这也是今后值得关注的问题。此外，索拉非尼或仑伐替尼联合PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂一线治疗进展后，可停用索拉非尼或仑伐替尼，调整治疗方案为瑞戈非尼联合免疫检查点抑制剂进行二线治疗。由此可见，随着不同治疗方法的不断探索，患者生存时间延长，瑞戈非尼的临床应用也更加广泛。

一项纳入欧洲和阿根廷14个临床中心的28例肝移植后肝癌复发患者、旨在评估瑞戈非尼作为肝移植肝癌复发二线治疗的安全性和疗效真实世界研究，验证了瑞戈非尼在肝移植术后复发患者中的有效性。虽有少数研究提示肝移植术后复发患者可从免疫抑制剂中获益，但移植物排斥仍是肝移植术后接受治疗的顾虑。亚洲、欧洲等地区开展的多项研究提示，肝癌术后复发或局部治疗后进展患者接受索拉非尼一线治疗序贯瑞戈非尼二线治疗标准方案疗效显著。然而，既往针对肝移植肝癌复发患者接受上述标准系统治疗方案的研究较少，而这项肝移植复发真实世界研究证实了瑞戈非尼在肝移植后肝癌复发患者中的有效性。虽然这项研究只纳入了28例患者，但丰富了肝移植后肝癌复发的治疗选择，TKI用于肝移植术后复发治疗也是值得进一步深入探索的领域。

基于优异药理机制，瑞戈非尼在肝癌领域大有可为

瑞戈非尼用于肝移植肝癌复发二线治疗安全性和疗效的真实世界研究显示，索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗的中位OS达38.4个月，瑞戈非尼治疗的中位总生存期（OS）为12.9个月。这项研究关注的是肝移植这一类特殊的肝癌患者，鉴于肝移植术后需要使用免疫抑制剂，因而术后药物治疗及副反应是临床关注重点。这项研究开展的特别及时，证实了瑞戈非尼在肝移植术后复发患者中的有效性，为肝移植术后复发提供了新的治疗选择。

在2020年公布的我国恶性肿瘤相关数据中，肝癌发病率位居第五，但死亡率位居第二。肝癌恶性程度高，其治疗需遵循“早、狠、准”的原则。目前，在我国发布的诊疗规范和国内外各项指南中，均推荐瑞戈非尼用于索拉非尼治疗进展后的二线治疗。

除此以外，瑞戈非尼作为一种新型的口服多激酶抑制剂，通过抑制多种促进肿瘤生长的蛋白质激酶，发挥抗血管生成、抗肿瘤增殖、抗肿瘤转移和抗免疫抑制的多重抗肿瘤作用，全面抑制肿瘤进展。基于优异药理机制，瑞戈非尼未来在肝癌治疗领域可拓展空间大。

多项回顾性研究或真实世界研究显示，瑞戈非尼联合TACE、免疫治疗等联合治疗方案同样有显著疗效。此外，旨在评估瑞戈非尼在真实世界实践中治疗肝癌患者的疗效和安全性的REFINE研究提示，瑞戈非尼用于一线治疗至七线治疗均可获益。在临床实践中，肝移植术后复发治疗可以NS序贯治疗，已有真实世界研究证实有很好生存获益），即索拉非尼等一线治疗进展后可使用瑞戈非尼进行二线治疗，同时序贯瑞戈非尼的时机需通过影像学、肿瘤标志物、肝功能等评估疾病进展。

综上所述，中国肝癌发病率和死亡率均处于较高水平，严重威胁着人民的生命健康。索拉非尼开启肝癌靶向治疗时代，瑞戈非尼打破十年沉寂，首个获批肝癌二线标准治疗。与此同时，索拉非尼与瑞戈非尼先后进入医保，更加惠及中国肝癌患者。相信肝癌领域专家学者同心聚力，不断推陈出新，未来将全面开拓中国特色的肝癌战略发展之路。

本文由付守忠教授审校