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以真实世界数据探索瑞戈非尼临床应用

2021-06-15作者：医学论坛报秋宇资讯

原创肿瘤

我国晚期转移性结直肠癌（mCRC）患者生存期逐步延长，越来越多患者需要接受三线及三线以后的治疗。瑞戈非尼是国内外指南一致推荐的mCRC三线治疗标准。随着临床应用的不断深入，探寻瑞戈非尼适合中国人群的优化剂量、不良反应全程管理策略及与免疫联合治疗的疗效成为临床医师关注的重点。

本报特邀上海长征医院董伟华分享及点评临床案例，供读者学习。

专家观点

董伟华教授表示结直肠癌发病率和死亡率均处于较高水平，是疾病诊疗工作的重中之重。近年来，随着抗肿瘤新药的推出和精准治疗的实施，肠癌治疗领域已取得了很多进展。抗血管生成治疗是mCRC非常重要的治疗策略。以瑞戈非尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）能有效控制肿瘤，延长患者生存，引领着肠癌的三线治疗。随着免疫治疗的到来，瑞戈非尼与免疫治疗联合方面也做了很多探索。本次真实世界诊疗分享，通过数据收集和整理，将临床病例分享和分析，让所有关注肠癌诊疗的同道们能更加全面了解患者的诊疗过程和预后，在获得临床实践经验的同时，启示未来研究探索的方向。

董伟华教授介绍瑞戈非尼治疗mCRC的剂量特点、疗效、安全性及联合免疫治疗对无进展生存期（PFS）和OS影响的真实世界回顾性研究。研究共入组87例在青岛大学附属医院经标准方案治疗失败的mCRC患者。瑞戈非尼治疗中位总生存期（mOS）为 9.6个月，客观缓解率（ORR）为2.3%，疾病控制率（DCR）为48.3%。亚组分析发现，54%的患者最终日剂量为120mg，且该组患者mOS最长，达到12.1个月。

MSS型CRC为“免疫冷肿瘤”。体外试验证实瑞戈非尼可通过抑制CSF-1R耗竭肿瘤相关巨噬细胞（TAM），改善免疫检查点抑制剂的疗效。在本研究中9例患者采用瑞戈非尼联合PD-1抑制剂治疗，其中8例患者取得了较好的疗效。瑞戈非尼单药治疗后再联合PD-1抑制剂的mPFS达到12.2个月，mOS未达到。这8例患者原发灶均在左半结直肠，为pMMR型。患者取得较好疗效考虑为瑞戈非尼改善免疫微环境后联合免疫治疗有效。

瑞戈非尼是一种强效口服TKI，能够针对多个肠癌的关键靶点和肿瘤信号通路，强效抑制多个蛋白激酶。M5是瑞戈非尼的活性代谢产物，发挥抗肿瘤作用。瑞戈非尼的不良反应与M5水平有关。1期临床试验发现，口服瑞戈非尼120mg，其活性代谢产物M5才能达到有效浓度。与此同时，在剂量＞120mg时，才能观察到肝脏血流的抑制作用。因此推荐临床起始剂量为120mg。瑞戈非尼在机制上具有改善肿瘤微环境以及抗肿瘤免疫抑制的优势，与免疫治疗联合在多个研究中显示了令人鼓舞的抗肿瘤活性。在REGONIVO 1b期研究中，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗MSS型CRC，mPFS为7.9个月，mOS未达到。建议至少持续用药2周期（2个月）后进行疗效评价，并且需要关注病灶密度，而非只关注病灶体积。

瑞戈非尼常见不良反应——手足皮肤反应、高血压、腹泻、肝功能异常的中西医结合处理原则和措施，并强调瑞戈非尼治疗相关的不良反应在可控范围内，随着疗程继续和剂量调整，不良反应发生率呈降低趋势，患者耐受性增加。在治疗过程中，早期发生的不良反应可能与更好的总生存期（OS）相关，切记不能因为不良反应轻易减量或停药，将影响疗效。瑞戈非尼目前在临床中多与其他药物联合使用，在处理不良反应时需鉴别其他药物（如免疫检查点抑制剂）导致的不良反应。

总结

真实世界研究不仅可以减少传统研究的限制，还可以反映真实世界中药物的临床疗效，为临床实践提供客观的对比数据。瑞戈非尼是2017年在我国上市的口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，经过4年的临床应用，产生了很多有价值的临床数据。通过真实世界研究，探索适合中国人群的治疗方案及不良反应管理策略是一线临床医生迫切的需求，也是为中国患者带来更多获益的有效途径。近年来肿瘤免疫治疗研究突飞猛进。

本文由董伟华教授审校

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