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对临床1期和2期的1型糖尿病进行干预，可以获益吗？
在2023年5月20-21日举办的第19届“2023北大糖尿病论坛”会议上，中南大学湘雅二医院原院长、国家代谢性疾病临床医学研究中心主任、糖尿病免疫学教育部重点实验室主任周智广教授发表了题为“1型糖尿病的亚临床期干预可以获益吗”的精彩报告。本报现将报告要点整理如下，以飨读者。
周智广教授
1型糖尿病（T1DM）是胰岛β细胞被自身反应性免疫细胞破坏，导致胰岛素绝对缺乏的疾病。患者需要终身依赖外源性胰岛素治疗，且当前缺乏针对免疫病因的治疗方法。
T1DM自身免疫启动示意图：遗传与环境互相作用，诱发机体天然免疫细胞在胰岛浸润及激活，引起β细胞初期炎症损伤，造成β细胞抗原释放，诱发获得性免疫细胞的攻击，最终导致β细胞彻底破坏，发生自身免疫性糖尿病。
T1DM发病率在逐年升高，预计到2040年将增加一倍。周智广教授特别指出，目前统计的经典性T1DM患病率实际上严重低估了真实的T1DM患病人数，尤其是自身免疫性糖尿病。
艾森巴特于1986年提出了T1DM自然病程并沿用至今，分别为遗传易感、环境触发、免疫应答、胰岛损伤、糖代谢异常和胰岛功能衰竭共6个阶段。
我国指南基于自然病程，将T1DM分为1期胰岛自身免疫紊乱期、2期血糖异常期和3期临床症状期，各个分期的临床特征与诊断标准见下表。
注：临床症状包括多饮、多尿、体重减经、视力模糊、糖尿病酮症酸中毒等；胰岛自身抗体包括胰岛素自身抗体、谷氨酸脱羧酶自身抗体、蛋白酪氨酸磷酸酶自身抗体、锌转运体8自身抗体等；无特尿病典型症状者需要改日复查确认
T1DM临床1期和2期统称为亚临床T1DM，是T1DM预防的“黄金”窗口期，其诊断流程如下图所示。
亚临床T1DM的提出旨在强调早期筛查及干预关口的前移。基于T1DM临床分期的高危人群筛查流程图如下所示。
《中国1型糖尿病诊治指南（2021版）》指出：
对遗传易感个体进行胰岛自身抗体的定期检测，能够在自身免疫启动之初发现疾病高危者（B）；
对存在胰岛自身免疫的个体进行血糖监测，能够及时发现血糖异常（B）。
T1DM 1期前：进行遗传易感性和遗传风险监测；
T1DM 1期：进行遗传易感个体进展为胰岛自身免疫期的筛查；
T1DM 2期：进行胰岛自身免疫期进展为血糖异常期的筛查。
T1DM发病机制复杂，包括几个不同的免疫细胞亚群、通路和胰岛本身。目前在研药品靶向途径主要包括：
T细胞消耗和衰竭（抗CD3等）；
细胞因子拮抗剂（如IL-6、IL-1和IL-12抗体等）；
T细胞活化抑制剂（CTLA-4/CD28、CD2阻滞剂等）；
B细胞拮抗剂（抗CD20）；
β细胞再生（维拉帕米等）；
免疫检查点抑制剂（如PD-1和CTLA-4等）。
T1DM的发病机制和治疗靶点
Teplizumab：同类首创/最优的新颖作用机制
抗CD3单抗Teplizumab主要通过与T细胞表面的CD3结合, 诱导T细胞耗竭和失能，抑制其对胰岛β-细胞的攻击，从而降低对胰岛β细胞的破坏作用。
Teplizumab作用机制示意图
研究显示，与安慰剂相比Teplizumab可延迟临床T1DM发病时间约2年。Teplizumab为FDA首个获批用于延缓2期T1DM向3期T1DM进展的药物，揭开了T1DM干预新篇章！
Abatacept：CTLA4lg选择性共刺激阻断剂
Abatacept通过结合抗原提呈细胞（APCs）表面的CD80和CD86，阻断其与T细胞表面CD28的结合，从而通过阻断共刺激信号来抑制T细胞的活化。
Abatacept作用机制示意图
Tregs干预亚临床自身免疫性糖尿病
调节性T细胞（Tregs）是调节免疫、维持机体免疫耐受的一类T细胞亚群。脐血Tregs移植治疗的主要目标是重建免疫耐受、阻止免疫病变进展，有望预防或延缓亚临床期自身免疫性糖尿病。
Tregs作用机制示意图
关于T1DM的亚临床期干预，周智广教授在报告最后总结了以下要点：
随着人们对T1DM疾病认识加深、技术发展，T1DM目前治疗与管理现状仍需要改善；
提出T1DM分期与亚临床T1DM，更新实用筛查和管理流程，总结目前预防手段最新进展，旨在进一步规范T1DM预防；
T1DM未来的干预包括免疫治疗和细胞治疗等，其中CD3单抗Teplizumab为FDA首个获批用于延缓2期T1DM向3期T1DM进展的药物，揭开了T1DM干预新篇章！
中国医学论坛报今日内分泌 整理
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