近年来，肿瘤免疫治疗发展迅速，已经成为继手术、放疗、化疗、靶向治疗后的又一有效治疗手段。目前，已有多个免疫检查点相关药物获批用于恶性肿瘤的治疗，其潜在治疗靶点也倍受关注。然而，作为晚期肿瘤的治疗手段，基于免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗，常因患者疾病进展或无法耐受不良反应而导致治疗中断。那么，此类患者是否还能再次重启免疫治疗呢？本文将就重启免疫治疗的风险与获益与广大读者分享。

免疫治疗进展后的治疗现状

       从目前最新版《美国国家综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌（NSCLC）指南》（v2019.03）中不难看出，针对驱动基因阴性且无明显免疫治疗禁忌的晚期NSCLC患者，一线接受单药ICI治疗或联合化疗失败后，二线推荐全身化疗及后线治疗，在二线接受ICI治疗失败后，并不推荐更换其它ICI药物进行尝试，而直接考虑全身后线治疗；在《NCCN肾癌指南》中，针对晚期肾透明细胞癌，ICI治疗失败后推荐小分子化合物靶向药物治疗；而在《NCCN恶性黑色素瘤指南》中，一线使用ICI治疗后，二线仍可以将ICI药物作为治疗选择。

实体瘤免疫疗效评估标准

——乱花渐入迷人眼

      ICI治疗的作用机制决定了其缓解模式的特殊性，治疗后往往伴有延迟反应（delayed response）、假性进展（PsPD）和疾病超进展（HPD）等情况的发生，对临床疗效评价和用药选择造成了一定困扰。随着ICI治疗实体瘤经验的不断积累，传统的世界卫生组织（WHO）实体肿瘤评价标准已不能准确评价肿瘤免疫治疗中患者疗效反应和生存获益情况，因此实体肿瘤免疫疗效评价（iRECIST）标准应运而生。iRECIST标准的修订历经10年，由最初的免疫相关缓解（irRC）标准到修改版免疫相关缓解（irRECIST）标准、iRECIST标准，再到2018年免疫治疗疗效评价（imRECIST）标准，其争议在于非靶病灶和新病灶在定义疾病进展（PD）中的价值。它们之间的差别比较如下。  

表格1 不同实体瘤疗效评价标准对PD的定义差异

       从表1可以看出，不同评价标准对PD的理解和定义存在偏差。那么这种偏差是否会对治疗决策产生影响呢？其实早在2016年，Mazieres等就在POPLAR研究中对RECIST1.1标准和imRECIST标准进行了对比，该研究对144例PD患者继续进行了阿特珠单抗（atezolizumab）治疗。结果显示，相比于RECIST1.1标准，imRECIST标准评估患者的中位无进展生存（PFS）增加1.5个月，客观缓解率（ORR）增加2%，疾病控制率（DCR）增加13%，而对PD的判定减少16%。该研究提示，imRECIST能为更多肿瘤患者带来临床效益，奠定了imRECIST标准被提出的基础。Tazdait等在免疫治疗晚期NSCLC的临床研究中比较了三种评估标准（RECIST1.1 标准、irRECIST 标准及iRECIST标准）的疗效反应。结果显示，13％（20/160）的患者存在特殊缓解模式，包括5% PsPD和8% 混合缓解（mixed responses）；对RECIST1.1标准评估为PD的120例患者，再次按照irRECIST标准和iRECIST标准进行评估时，发现RECIST1.1标准低估了11% 的实际治疗有效的患者，而 irRECIST标准和iRECIST标准可较准确地捕捉非常规缓解模式，且两者一致性较高，仅存在3.8％的差异。近期，《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）也对实体瘤免疫治疗疗效评估给予了更为详尽的指导。

重启ICI治疗——宜将剩勇追穷寇

       多项临床研究都证实，疾病进展后继续治疗模式（TBP）可获得临床效益。OAK研究将850例患者分为两组， 一组接受atezolizumab持续治疗，至临床获益消失；另一组接受多西他赛持续治疗，至RECIST v1.1 PD或不可接受毒性，多西他赛组患者不允许交叉至atezolizumab组。主要评估指标为ORR、PFS、PD后OS、靶病灶变化和安全性。研究结果显示，atezolizumab组患者，按照imRECIST和RECIST v1.1标准评估，ORR分别为16%和14%，中位PFS分别为4.2和2.8个月。在中位PD后OS的比较中， atezolizumab组168例TBP患者为12.7个月，94例非研究方案治疗（NPT）患者为8.8个月，70例未再治疗患者2.2 个月。atezolizumab进展后治疗患者中，7%获得PD后靶病灶反应，49%靶病灶稳定，atezolizumab进展后治疗不增加安全性风险。此项研究证实，NSCLC进展后继续atezolizumab治疗仍可获益。

       在另一项I期篮式研究中，研究者纳入了13例（包括5例MSI-H的肠癌患者、3例尿路上皮癌患者、2例NSCLC患者、2例恶性黑色素瘤患者、1例三阴乳腺癌患者）既往接受ICI治疗且有临床获益的患者，影像学证明中断治疗后PD，恢复启用原ICI方案治疗。13例患者接受ICI治疗的中位时间为12个月，最终有1例达到CR（8%），10例达到PR（77%），2例评价为SD（15%）。该研究结果提示，如果既往ICI治疗有效，但因为研究计划中断ICI治疗而导致PD的患者，重启ICI治疗仍可获益。Gettinger等对26例原本接受ICI治疗并确诊为获得性耐药（AR）的NSCLC患者，停药后重启原方案治疗。研究发现，新发病灶多为淋巴结转移。当获得性耐药表现为仅1～2枚淋巴结转移时，患者继续接受ICI治疗仍可获益。

       在肾癌领域中，CheckMate 025 Ⅲ期研究对406例接受纳武利尤单抗治疗的患者进行了分析，316例(78%)根据RECIST标准判断为进展。首次疾病进展后48%患者继续接受纳武利尤单抗治疗，仍有13%进展后治疗患者的肿瘤负荷减少≥30%。该研究提示，部分晚期肾癌患者纳武利尤单抗治疗进展后，继续治疗仍可获益且不良反应可耐受。

重启ICI治疗——绝知此事要躬行

       在一项针对恶性黑色素瘤重启免疫治疗的研究中，纳入了80例既往因不能耐受的免疫治疗相关不良反应（irAE）而中断治疗的患者。重启ICI治疗后，14例患者（18%）在14天左右再次出现irAE，其中1例患者甚至出现了严重程度达5级的Steven-johnson综合症。但从整体疗效来看，ORR为70%，15例（19%）患者评价为SD，仅9例患者（11%）重启ICI治疗后仍出现了进展。

       由此可见，重启ICI治疗对晚期肿瘤患者而言，风险与挑战并存，在潜在临床获益的同时，患者出现irAE，甚至是严重不良事件（SAE）的风险也大大提高。不仅如此，现有的研究似乎提示，既往ICI治疗获益的患者，重启ICI再次获益的可能性更高。

        虽然对于ICI治疗耐药的研究，目前仍在进行当中。但目前研究显示，针对原发性耐药和适应性耐药的患者，重启ICI似乎并非最佳选择。而针对获得性耐药的患者，重启ICI治疗仍有许多疑问尚待解决。例如，条件允许的情况下是否可再次活检明确肿瘤微环境（TME）状态？针对抗PD-1治疗进展的患者，能否更换为抗PD-L1抗体继续治疗或者将ICI药物与其他药物联合使用？这些问题都将有待相应的临床研究（NCT02899078、NCT02923531、NCT03084640、NCT03014648、NCT0304118、NCT03083808、BCT02963610、NCT02437136、NCT02959437）为我们揭晓答案。

       综上所述，在多种免疫相关疗效评价标准产生的基础上，被传统RECIST1.1标准评定为PD的患者不宜轻易终止治疗。但值得提出的是，假性进展是一种例外而非常规性的现象。经典的RECIST和相关的标准对于评估绝大多数患者的免疫治疗应答和进展仍然是极具实用性且有效的。因此，新免疫相关标准提出的进展后治疗，应该在谨慎选择的患者中进行。对于ICI单药治疗的患者在未出现疾病快速进展、研究者判断患者存在临床获益、患者疾病稳定且药物耐受性良好，以及签署知情同意书的前提下，可继续当前治疗。若疾病进展迅速或怀疑有超进展，应及早停止治疗，以便患者能够及时转换至另一种治疗。

参考文献

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作者 | 张鹏  褚倩（华中科技大学同济医学院附属同济医院）

编辑 | 郝冉（中国医学论坛报）