对于大血管闭塞（LVO）所致急性缺血性卒中（AIS）患者而言，静脉溶栓（IVT）仍然是重要的再灌注治疗手段。一方面，全球仍有大量初级卒中中心无法开展急诊血管内治疗（EVT）；另一方面，越来越多研究表明，即使患者最终能够接受EVT，在进入导管室之前实现早期再灌注，其临床预后也优于依赖EVT后再通的患者，即“越早再通越好”^{[1, 2]}。因此，如何进一步提高IVT本身的再通能力，仍是当前卒中再灌注治疗的重要方向。尽管新型溶栓药物替奈普酶相比阿替普酶已能够显著提高EVT前的早期再灌注率，但总体再灌注比例仍仅约20%^[3]，提示目前仍存在较大的优化空间。

而影响IVT疗效的重要因素之一是血栓成分。富含红细胞、血管性血友病因子（vWF）、血小板及DNA含量较低的血栓，对溶栓治疗反应更好；相反，富含血小板及DNA成分的血栓则更易产生溶栓抵抗^[4]。近年来研究发现，AIS患者血栓中常存在大量中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）。NETs主要由DNA及相关蛋白构成，可增强血栓稳定性、促进血小板聚集，并降低溶栓药物的有效性，因此被认为是导致再灌注抵抗的重要机制之一^[5]。基于这一机制，能够降解细胞外DNA的脱氧核糖核酸酶Ⅰ（DNase-I）逐渐受到关注。重组人脱氧核糖核酸酶Ⅰ（Dornase alfa）是一种已获美国食品与药物管理局（FDA）批准的药物，可选择性水解细胞外游离DNA，从而破坏NETs结构，因此被认为有望增强IVT的再灌注效果。既往临床前研究显示，Dornase alfa能够减少梗死体积、改善神经功能结局，且未增加出血风险或溶栓相关出血转化风险^[6]。

在此基础上，墨尔本大学开展了EXTEND-IA DNase（Improving Early Reperfusion With Adjuvant Dornase Alfa in Large Vessel Ischemic Stroke, NCT05203224）研究。该研究为一项Ⅱ期临床试验，旨在评估静脉注射Dornase alfa在LVO所致AIS患者中的安全性及初步有效性，并探索其最佳剂量，以期在标准再灌注治疗基础上进一步提高早期再灌注率，并筛选具有进入Ⅱb/Ⅲ期研究潜力的治疗方案。

本研究采用贝叶斯优化的自适应Ⅱ期剂量探索伞式设计，研究设置多个Dornase alfa剂量组，包括0.125 mg/kg、0.25 mg/kg及0.5 mg/kg，并在数据安全监察委员会（DSMB）中期评估后增加1.0 mg/kg剂量组。

研究采用单臂设计，各剂量组并非相互直接比较，而是与基于EXTEND-IA TNK研究预设的客观性能标准（OPC）进行比较，即替奈普酶背景下20%的早期再灌注率以及阿替普酶背景下10%的早期再灌注率。

该研究虽采用贝叶斯优化设计，但同时结合传统频率学派统计框架，对Ⅰ类错误及检验效能进行控制：在替奈普酶IVT患者中，该设计对于早期再灌注率较20%标准绝对提高10%（即达到约30%），具有82%的检出效能，而对于绝对提高15%（即达到约35%）则具有96%的检出效能。

研究采用阶段性自适应入组策略，每纳入20例患者进行一次中期分析，根据预设疗效目标及安全性阈值动态决定继续当前剂量组、停止入组或进入更高剂量组。

1. 入组标准

本研究共设置4个Dornase alfa剂量组：0.125 mg/kg组在首次中期分析（20例）后因未达到预设疗效标准而终止；0.25 mg/kg组通过首次中期分析，但在第二次中期分析（累计50例，其中49例纳入分析）后终止；0.5 mg/kg组及1.0 mg/kg组均在第三次中期分析后终止，分别完成80例和81例患者分析。

各剂量组基线特征整体均衡，包括年龄、基线NIHSS评分、发病至溶栓时间及闭塞部位分布均大致相似，其中M1段闭塞占比最高。

[1] YOGENDRAKUMAR V, BEHARRY J, CHURILOV L, et al. Tenecteplase Improves Reperfusion across Time in Large Vessel Stroke [J]. Ann Neurol, 2023, 93(3): 489-99.

[2] KAESMACHER J, CAVALCANTE F, KAPPELHOF M, et al. Time to Treatment With Intravenous Thrombolysis Before Thrombectomy and Functional Outcomes in Acute Ischemic Stroke: A Meta-Analysis [J]. JAMA, 2024, 331(9): 764-77.

[3] CAMPBELL B C V, MITCHELL P J, CHURILOV L, et al. Tenecteplase versus Alteplase before Thrombectomy for Ischemic Stroke [J]. N Engl J Med, 2018, 378(17): 1573-82.

[4] VANDELANOTTE S, FRANCOIS O, DESENDER L, et al. R-tPA Resistance Is Specific for Platelet-Rich Stroke Thrombi and Can Be Overcome by Targeting Nonfibrin Components [J]. Stroke, 2024, 55(5): 1181-90.

[5] LARIDAN E, DENORME F, DESENDER L, et al. Neutrophil extracellular traps in ischemic stroke thrombi [J]. Ann Neurol, 2017, 82(2): 223-32.

[6] DI G, VAZQUEZ-REYES S, DIAZ B, et al. Daytime DNase-I Administration Protects Mice From Ischemic Stroke Without Inducing Bleeding or tPA-Induced Hemorrhagic Transformation, Even With Aspirin Pretreatment [J]. Stroke, 2025, 56(2): 527-32.

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