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第二天丨免疫治疗不良反应的诊断和鉴别

2025-09-02作者:论坛报岳岳资讯
原创

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近年来,随着生物技术的飞速发展,肿瘤免疫治疗以其独特的机制和显著的疗效,在临床应用中取得了突破性进展。然而,免疫治疗并非“万能钥匙”,其伴随的免疫相关不良反应不容忽视。为了提升基层医生对免疫治疗不良反应的识别能力和规范化管理水平,中国医学论坛报社特别邀请国家恶性肿瘤临床医学研究中心、天津医科大学肿瘤医院任秀宝教授团队,推出以免疫治疗不良反应规范化诊疗”为主题的体系化专题活动,深入探讨免疫相关不良反应的机制、诊断、治疗以及预防等内容,结合临床实践经验,为基层医生提供一套全面、系统、实用的知识体系


理论篇
免疫治疗不良反应的诊断和鉴别诊断


作者:天津医科大学肿瘤医院生物治疗科 张家丽


免疫相关不良反应(irAEs)是指在使用免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗过程中,由于免疫系统过度激活所导致的器官和组织损伤。irAEs可累及多个器官系统,临床表现多样,因此需要及时诊断并进行鉴别诊断,以预防严重并发症的发生。


一、诊断策略


病史采集:

明确是否接受过ICIs治疗,包括治疗时间及剂量。


了解症状出现的时间及其与治疗的时间关联(通常在治疗后1至12周内发生,但也可延迟出现)。


实验室检查:

基础检查:包括血常规、肝功能、肾功能及电解质水平。

特异性检查:包括甲状腺功能(FT3、FT4、TSH)、肾上腺功能(ACTH、皮质醇)、自身抗体检测(如抗核抗体,用于排除其他自身免疫性疾病)。


影像学检查:

CTMRI用于评估肺炎、脑炎或其他器官受累情况。

PET-CT:用于筛查全身性炎症活动。


组织病理学检查:

必要时进行活检以明确诊断(如肠黏膜炎症、间质性肾炎等)。


排除其他潜在病因:

感染性病因:需进行培养及微生物检测。

药物性副作用:如联合化疗或其他免疫调节剂。


二、常见irAEs的诊断


01
皮肤不良反应

表现:皮疹(常见红斑、丘疹或斑丘疹样皮疹)、瘙痒,严重者可表现为中毒性表皮坏死松解症(TEN)。


诊断:炎症标志物(CRP或血沉可能升高);自身免疫标志物(如抗核抗体ANA、抗平滑肌抗体等,有助于排除其他自身免疫疾病);感染筛查(包括血常规、真菌或细菌培养,用于排除感染性皮肤病);皮肤活检(可见表皮坏死、嗜酸性粒细胞或淋巴细胞浸润、基底层液化或真皮水肿)。


鉴别诊断:药物性皮疹、感染性皮疹(如带状疱疹、蜂窝织炎)、光敏性皮炎、自身免疫性皮肤病(如银屑病、系统性红斑狼疮)及湿疹/特应性皮炎。


02
胃肠道不良反应

表现:腹泻(水样便或血便)、腹痛、恶心、呕吐、发热及肠穿孔(重症)。


诊断:炎症标志物(血常规:白细胞升高、中性粒细胞比例增加;CRP、血沉升高);粪便常规及隐血试验(粪便白细胞、粪便钙卫蛋白升高,隐血阳性);粪便病原学检查(用于排除细菌、病毒、寄生虫感染);影像学检查(可见肠壁弥漫性增厚或节段性受累,伴肠腔扩张或肠周脂肪模糊);内镜检查(结肠镜下可见结肠黏膜弥漫性充血、水肿、糜烂、溃疡,病理可见炎性细胞浸润及上皮细胞损伤)。


鉴别诊断:感染性腹泻或结肠炎、炎性肠病(溃疡性结肠炎、克罗恩病)、药物性肠炎(如化疗药物或抗生素引起的肠炎)及放射性肠炎。


03
肝脏不良反应

表现:乏力、厌食、右上腹不适、恶心、黄疸、腹水及意识模糊(提示肝衰竭)。


诊断:肝功能异常(谷草转氨酶AST、谷丙转氨酶ALT显著升高,总胆红素升高);炎症标志物(CRP、血沉可能升高);自身免疫相关指标(抗核抗体ANA、抗平滑肌抗体SMA可能阳性,但无特异性);血清学检测(用于排除病毒性肝炎如HBV、HCV、EBV等);腹部超声、CT或MRI(一般无特异性表现,可显示肝脏弥漫性增大,排除肝转移、血栓、胆管梗阻等);肝活检(可见炎性浸润以T细胞为主,肝细胞界板破坏,灶性坏死或桥接性坏死)。


鉴别诊断:病毒性肝炎、药物性肝损伤、自身免疫性肝炎及酒精性肝炎。


04
内分泌不良反应

表现:甲状腺功能障碍(疲乏、心悸、体重变化、畏寒/怕热);垂体炎(头痛、乏力、低钠血症、低血糖);糖尿病(口渴、多尿、体重下降、酮症酸中毒表现);肾上腺功能不全(乏力、低血压、恶心、呕吐)。


诊断:甲状腺功能检测(甲状腺功能减退:TSH升高,T3/T4降低;甲状腺功能亢进:TSH降低,T3/T4升高);肾上腺功能检测(如皮质醇水平);垂体功能评估;血糖、血气分析及电解质检测;MRI(垂体炎表现为垂体增大、增强后强化,晚期可能萎缩);甲状腺超声(用于排除甲状腺炎或甲状腺肿块);腹部CT或MRI(用于排除肾上腺病变)。


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鉴别诊断:非功能性垂体腺瘤、原发性甲状腺疾病(如桥本甲状腺炎、Graves病)、糖尿病、肾上腺功能不全(如艾迪生病、药物相关性肾上腺抑制)及其他内分泌疾病(如尿崩症、甲状腺危象等)。


05
肺部不良反应

表现:咳嗽(以干咳为主)、呼吸困难、胸痛、低氧血症及急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。


诊断:炎症标志物(CRP、血沉升高,血常规:白细胞计数正常或升高);痰或血培养(用于排除感染性疾病);病毒感染筛查(如CMV、EBV等);肺功能检测;胸部影像学(CT显示双肺多灶性斑片状影、磨玻璃影、网格状改变,可能伴蜂窝样改变);支气管镜检查及肺泡灌洗液(BALF)分析(淋巴细胞比例升高提示免疫性炎症;中性粒细胞升高提示感染可能);肺活检(可见弥漫性肺泡损伤、巨噬细胞和淋巴细胞浸润),有助于排除感染或恶性肿瘤。


鉴别诊断:感染性肺炎(细菌性、病毒性、真菌性)、放射性肺炎、间质性肺病、药物性肺炎及肺栓塞等。


06
心脏不良反应

表现胸痛、心悸、呼吸困难、乏力、晕厥、心力衰竭及心律失常。


诊断:炎症标志物(CRP、血沉升高);心肌损伤标志物(肌钙蛋白升高是诊断心肌炎的重要指标;肌酸激酶CK及肌酸激酶同工酶CK-MB升高提示心肌或肌肉损伤;N末端脑钠肽前体升高提示心功能不全);心电图(常见异常包括ST段抬高或压低、T波倒置、心律失常如房性或室性早搏、房室传导阻滞、心动过缓等);超声心动图(可见心室收缩功能减低,心包积液提示心包受累);心脏磁共振成像(CMR)(T2加权成像提示心肌水肿;晚期钆增强(LGE)提示心肌纤维化或炎症);心肌活检(可见心肌纤维间隙中T细胞和巨噬细胞浸润,心肌细胞坏死)。


鉴别诊断:冠状动脉疾病(如心肌梗死)、病毒性心肌炎、心包积液、应激性心肌病、药物性心肌毒性及其他原因引起的心律失常。


07
神经系统不良反应

表现:周围神经炎、脑炎、横贯性脊髓炎或重症肌无力。


诊断:血清和脑脊液中自身免疫抗体检测(如抗神经节苷脂抗体、抗肌肉抗体等);神经电生理检查(如神经传导速度和肌电图);影像学检查(MRI用于评估中枢神经系统)。


鉴别诊断:感染性脑炎、脱髓鞘疾病(如多发性硬化)、格林-巴利综合征等。


三、irAEs的鉴别诊断


irAEs的临床表现可能与感染、药物毒性、肿瘤进展或其他自身免疫性疾病相似,需特别注意鉴别。


感染

常见感染包括细菌性、病毒性(如CMVEBV)及真菌感染。


特点:急性发热伴局部感染症状(如肺部感染的咳嗽、痰多,或腹泻伴感染性腹痛)。


鉴别要点:病原学检测(培养、PCR)、CRP和PCT等炎症指标显著升高。


药物毒性

化疗药物或其他免疫抑制剂可能引起器官损伤。


特点:与药物种类和剂量相关,缺乏明显免疫炎症标志。


鉴别要点:药物使用史,停药后症状是否改善。


肿瘤进展

肿瘤复发或转移可能引起类似症状(如肝转移导致转氨酶升高、肺转移导致呼吸困难)。


特点:症状持续加重,伴随影像学证据(如肿瘤病灶增大)。


鉴别要点:影像学评估和病理检查。


原发性自身免疫病

与irAEs症状相似的疾病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病等。


特点:患者可能有明确的自身免疫病史,症状与ICIs治疗无明显时间关联。


鉴别要点:免疫标志物检测(如ANA、抗双链DNA抗体)。


总结



综上所述,irAEs的诊断应结合免疫检查点抑制剂用药史、临床表现、实验室及影像学检查结果,并排除感染、肿瘤进展及其他相关疾病。对于复杂病例,多学科协作在诊断和鉴别诊断中尤为重要。早期识别并及时处理对免疫治疗相关不良反应的管理至关重要。


END


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