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近年来，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的成功应用，让胃肠间质瘤（GIST）的治疗进入了靶向治疗时代，患者生存大大改善。那2019年GIST治疗领域又有哪些新的进展，在近期召开的BEST2019第6届拜耳肿瘤高峰论坛上，北京大学肿瘤医院李健教授发表了自己的观点。
ALT-GIST研究设计符合临床治疗理念，疗效显现需等到2~3年后
今年ASCO公布了ALT-GIST研究的Ⅱ期结果，该研究对比了伊马替尼和瑞戈非尼交替治疗和伊马替尼单药一线治疗GIST患者的疗效。这项研究的设计理念与临床GIST的治疗理念是非常吻合的。C-kit外显子11突变的GIST患者在治疗后，会因发生新的继发性基因突变存在耐药发生的可能，而这些突变问题恰恰是伊马替尼治疗不能解决的。研究显示，这些新的继发性突变点约半数位于外显子17，而瑞戈非尼恰能针对外显子17起效。因此，交替使用伊马替尼和瑞戈非尼治疗是或能预防继发性外显子17突变所致的耐药。
据研究目前的结果，两组治疗在1~2年时的疗效无太大的差别，但这一结果并不意外，因为伊马替尼本身有效的时间就达2~3年。如果伊马替尼+瑞戈非尼联合治疗组疗效优于伊马替尼单药组，这一效果显现的时间应该也在2~3年后。
新药研发兜兜转转，围绕着核心驱动基因仍是重点
GIST的靶向治疗探索经历了一个从起点开始、绕了一段弯路、又回到起点的过程。从伊马替尼开始，其设计就是抑制GIST kit核心驱动基因。伊马替尼之后又出现包括二代药物舒尼替尼、瑞戈非尼在内的新药，这些药物既能抑制kit，又可抗血管生成，这些多靶点作用的药物被临床寄予厚望。随着时间的延长，研究发现舒尼替尼和瑞戈非尼的最主要价值不是抗血管生成，而是对继发性突变点的作用。伊马替尼主要针对外显子11，而舒尼替尼和瑞戈非尼分别对外显子13和17发挥强抑制作用，正好形成互补阶梯。目前，又出现了两个特别受关注的明星药物——BLU-285和DCS-218，它们将GIST的治疗又绕回了起点，即二者都是高效Ki-PDGF 20抑制剂，不具备抗血管生成的作用。
回顾过去的十多年，治疗GIST的新药研发失败了非常多的药物，包括单纯针对抗血管生成的药物、针对其他通路的药物及各种联合治疗，甚至包括免疫治疗。真正留下来的药物，还是针对于核心驱动基因的治疗，又回到了起点。所以，这是多年来大家共同的观点即是，针对GIST的治疗药物都还是围绕着核心驱动基因的靶点。
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