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2025年8月15日，美国食品与药物管理局（FDA）正式批准诺和诺德公司的司美格鲁肽（Wegovy，2.4mg），用于联合低热量饮食及增加体育活动治疗伴有显著肝纤维化（F2或F3）的非肝硬化型代谢相关脂肪性肝炎（MASH）成人患者。
这一历史性批准使司美格鲁肽成为全球首款获批用于MASH治疗的GLP-1受体激动剂，也是继Madrigal公司的Rezdiffra (瑞美替罗) 之后，FDA批准的第二款治疗纤维化性MASH（F2和F3）的靶向药物，标志着这一长期缺乏有效治疗手段的第一大慢性肝脏疾病防治领域迎来重大突破。
MASH是代谢相关脂肪性肝病(MAFLD/MASLD)的严重类型，大约15%-30%的MAFLD患者临床诊断时可能已从单纯性脂肪肝进展至MASH阶段。至今MASH的临床诊断还需依赖肝活检，其病理特征为5%及以上的肝脂肪变性、小叶内炎症和肝细胞损伤（气球样变性）。MASH一旦发生，通常不会自行逆转，如不及时干预则会进展为肝纤维化，严重时可导致肝硬化和肝癌。
在全球范围内，MASH患者数量众多，且随着肥胖、糖尿病及代谢综合征的流行，MASH发病率呈上升趋势。MASH现已成为全球肝硬化和肝细胞癌高发愈来愈重要的原因。然而，由于MASH患者症状不明显，许多患者确诊时已处于合并F2或F3纤维化甚至肝硬化的中晚期阶段，现有药物治疗选择有限。
司美格鲁肽是一种胰高血糖素样肽- 1（GLP-1）受体激动剂，此前已被美国FDA批准用于2型糖尿病和肥胖症的治疗。此次有条件获批治疗合并显著肝纤维化的非肝硬化型MASH患者，为该药物的临床应用开辟了新的领域。推测与2年前获批的瑞美替罗一样，处方司美格鲁肽治疗纤维化性MASH（at risk MASH）可能也未必需要肝活检证实MASH，FIB-4指数与FIBROSCAN或FIBROTOUCH瞬时弹性检测的肝脏硬度值可望用于指导临床合理用药。
ESSENCE研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，旨在评估司美格鲁肽治疗肝活检证实的MASH伴中重度肝纤维化患者的疗效和安全性。该研究共纳入1200例成人患者，按2:1的比例随机分配接受司美格鲁肽2.4 mg或安慰剂治疗，为期240周，并在第72周对前800例患者再次进行肝活检评估。
为期72周的研究结果显示，司美格鲁肽在治疗MASH方面表现出显著优势：
（1）主要终点达标：在第72周时，司美格鲁肽组脂肪性肝炎缓解且肝纤维化无恶化的患者比例为62.9%，显著高于安慰剂组的34.1%；肝纤维化改善且脂肪性肝炎无恶化的患者比例为37.0%，而安慰剂组为22.5%。
（2）次要终点改善：司美格鲁肽组有32.8%的患者同时实现了脂肪性肝炎缓解和肝纤维化改善，显著优于安慰剂组的16.2%。此外，司美格鲁肽组患者的血清转氨酶水平（ALT、AST、GGT）和增强型肝纤维化（ELF）检测等指标也有显著改善。
（3）安全性良好：司美格鲁肽的安全性特征与此前在其他治疗领域的研究结果一致，常见的不良反应为轻度胃肠道反应，如恶心、腹泻、便秘和呕吐等，且随着治疗时间的延长逐渐减轻。
此次司美格鲁肽获批治疗纤维化性MASH，具有重要的临床意义：
（1）为患者提供有效治疗方案：对于MASH患者，尤其是伴有中重度肝纤维化的患者，司美格鲁肽为他们提供了一种新的、有效的治疗选择，有望改善肝脏组织学病变，延缓肝脏疾病进展，提高生活质量。
（2）拓展GLP-1受体激动剂的应用领域：这一批准进一步拓展了GLP-1受体激动剂在代谢性疾病治疗领域的应用，为其他相关研究提供了重要参考。
（3）推动肝病治疗领域发展：司美格鲁肽的获批为MASH的治疗带来了新的思路和方法，将促进肝病治疗领域的进一步研究和发展。
值得关注的是，司美格鲁肽在我国已获批用于治疗2型糖尿病和肥胖症，但尚未获批用于治疗MASH。目前ESSENCE研究Part 1的结果主要反映了72周内的短期疗效与安全性，关于司美格鲁肽对MASH患者肝脏长期结局（如肝硬化进展、肝功能失代偿、肝癌发生风险等）的影响，仍需等待ESSENCE研究Part 2的长期随访数据以进一步明确。
总之，司美格鲁肽获批治疗MASH和肝纤维化是肝病治疗领域的一项重大突破，为众多患者带来了新的希望。未来，随着研究的不断深入和临床经验的积累，相信司美格鲁肽将在MASH 的治疗中发挥更大的作用，为改善营养过剩的肥胖患者的代谢、肝脏、心血管健康状况做出贡献。
然而，司美格鲁肽长期使用的安全性以及如何进一步提高疗效和能否逆转肝硬化等都需进一步研究探讨。司美格鲁肽并不适用于所有肝活检证实的非硬化的纤维化性MASH患者，当前需要加强非肥胖特别是体重指数正常的“瘦人”MASH和纤维化的药物研发，并加强我国抗纤维化的中成药联合胰高血糖素样肽- 1（GLP-1）受体激动剂的疗效和安全性研究。
来源：爱肝联盟
作者：上海交通大学医学院附属新华医院 范建高
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