近日，美国临床肿瘤学会(ASCO)发布了晚期肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma，HCC)最新指南，该指南对在2007年-2020年间发表的晚期HCC全身治疗的Ⅲ期随机对照试验进行了系统评价，最终筛选出9项符合要求的试验纳入此次指南的更新中。

专家小组在Pubmed中进行检索，查找2007年1月到2020年5月15日之间发布的Ⅲ期随机对照试验，筛选标准如下：

不可切除的晚期HCC患者，包括不再适合于手术或者肝定向治疗的患者(即具有诸如肝内有多个病灶和/或浸润性疾病，血管浸润或肝外扩散等特征的患者)。

采用酪氨酸激酶抑制剂的一线或二线及以上治疗，包括索拉非尼，瑞格非尼，来那替尼和卡博替尼；免疫检查点抑制剂，包括阿特殊单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、伊匹单抗；和/或抗血管生成剂，包括贝伐单抗和雷莫昔单抗(α-甲胎蛋白(AFP)≥400 ng/mL的患者)，包括所选药物的组合。

列出干预措施或安慰剂对照。

总体生存期(OS)，无进展生存期(PFS)，进展时间，客观缓解率(ORR)，停药率，不良事件，生活质量。

最终，9项随机对照试验符合纳入标准，其中8项已经全文发表，1项是摘要。

索拉非尼对比安慰剂

两项研究均探究了索拉非尼作为一线治疗方案的疗效，一项研究(SHARP)纳入602例晚期HCC患者，索拉非尼一线治疗晚期HCC的中位OS为14.8个月，在中期分析中发现索拉非尼具有明显的OS优势后，试验被提前终止。另一项研究(ORIENTAL)共有271名HCC患者参与，以确认索拉非尼在亚洲人口中的治疗效果。两项研究均表明，与安慰剂相比，索拉非尼的OS明显好于安慰剂。

图1 索拉非尼对比安慰剂(SHARP)

仑伐替尼对比索拉非尼

REFLECT在全球范围内纳入954名患者，试验结果发现使用仑伐替尼和索拉非尼之间的OS无显著差异(仑伐替尼为13.6个月，索拉非尼为12.3个月)，表明仑伐替尼与索拉非尼相比具有非劣效性。但仑伐替尼组的PFS和ORR显著高于索拉非尼。

图2 仑伐替尼对比索拉非尼

T+A方案对比索拉非尼

IMbrave150试验随机分配了336例接受T+A方案(阿特珠单抗联合贝伐单抗)治疗的患者和165例接受索拉非尼的患者，试验结果表明T+A方案显著提高了晚期HCC患者的OS，使用索拉非尼治疗组的中位OS为13.2个月，而“T+A”组暂时未达到。T+A方案的PFS和ORR相比索拉非尼组均有显著改善。

图3 T+A对比索拉非尼

纳武尤利单抗对比索拉非尼（摘要）

Checkmate459试验的研究包括743例接受一线疗法治疗的晚期HCC患者，分别使用纳武尤利单抗和索拉非尼。摘要中报告的结果表明，两组间的OS不具有显著性差异。但在纳武尤利单抗组中有4％得到了完全缓解(CR)，有12％得到了部分缓解(PR)，而在索拉非尼组中，有1％得到了CR，有6％得到了PR。

瑞戈非尼对比安慰剂

RESORCE研究在573名先前治疗耐受或者经索拉非尼治疗无效的患者中比较了瑞戈非尼和安慰剂的治疗效果。与安慰剂相比，瑞戈非尼的OS明显延长(中位生存期10.6个月 vs. 7.6个月)。开始使用索拉非尼进行一线治疗OS较长(26个月 vs. 19.2个月)。其他结果，包括PFS，疾病控制率(DCR)和ORR，瑞戈非尼组都显著获益。

图4 瑞戈非尼对比安慰剂

卡博替尼对比安慰剂

CELESTIAL研究在先前接受一种索拉非尼方案(71％-73％)或之前接受过两次全身性治疗方案(26％-28％)的707名患者中，比较了卡博替尼与安慰剂的疗效。卡博替尼的OS显著优于安慰剂(卡博替尼的中位生存期为10.2个月，安慰剂为8.0个月)，PFS，DCR，ORR等治疗也体现出了卡博替尼的优势。治疗组471例患者中有18例PR，对照组患者中有1例PR，在各研究组之间均未观察到CR。

图5卡博替尼对比安慰剂

雷莫芦单抗对比安慰剂

REACH-2研究包含了AFP≥400ng/ml的患者292名，其中197例患者接受了雷莫芦单抗进行治疗，而95例患者接受了安慰剂。相比于安慰剂，雷莫芦单抗组的OS和PFS有显著改善，两组之间的ORR则没有明显差异。

图6 雷莫芦单抗对比安慰剂

帕博利珠单抗对比安慰剂

Keynote 240研究纳入了来自日本、东亚其他地区、欧洲和美国的413名患者，这些患者在使用索拉非尼治疗无效或者经历了无法忍受的毒性反应。在预定的试验终点，OS没有达到统计学意义，PFS也未观察到显著差异，但是帕博利珠单抗的ORR显著更高，在该组中有6例CR(2.2％)和45例PR(16.2％)，而在安慰剂组中有6例(4.4%)达到PR，未出现CR的病例。两组之间的稳定疾病发生率没有差异，但是使用帕博利珠单抗治疗的疾病进展可能性较小。

图7 帕博利珠单抗对比安慰剂

在卡波替尼的CELESTIAL试验中，有192例患者(占27％)接受了三线全身治疗。在该亚组患者中，安慰剂组和卡博替尼组的中位生存期均为8.6个月，但卡博替尼组显著改善了PFS。

T+A方案可以作为大多数晚期HCC、Child-Pugh A级、ECOG评分0-1患者的一线治疗方案，根据指南做好食管静脉曲张的管理。

如果存在阿特珠单抗和/或贝伐单抗的禁忌证，可以将酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼或仑伐替尼作为晚期HCC、Child-Pugh A级、ECOG评分0-1患者一线治疗方案。

在使用T+A方案进行一线治疗后，可以使用合适的酪氨酸酶抑制剂进行二线治疗。

使用索拉非尼或者仑伐替尼作为一线治疗方案的患者，适合的二线治疗候选药物包括卡博替尼，瑞戈非尼(耐受索拉非尼的患者)，或者雷莫芦单抗(适用于α-甲胎蛋白≥400ng/ml的患者)、或者T+A方案(患者无法获得此方案作为一线治疗方案时)。帕博利珠单抗和纳武尤利单抗也可以作为二线治疗。

早期HCC可以通过手术切除，肝移植和消融等治疗技术获得有效治疗，但晚期HCC治疗的预后较差，自从2007年12月FDA批准索拉非尼用于晚期HCC治疗后，近十年的时间之后才出现了其他的治疗方案，在一线治疗和二线治疗中显示出疗效。尽管取得了新的进展，但是仍然存在很多的不确定性，需要更多的研究数据来支持。

来源：多读指南