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第七天丨免疫治疗相关内分泌不良反应典型病例解析

2025-09-07作者:论坛报岳岳资讯
原创

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近年来,随着生物技术的飞速发展,肿瘤免疫治疗以其独特的机制和显著的疗效,在临床应用中取得了突破性进展。然而,免疫治疗并非“万能钥匙”,其伴随的免疫相关不良反应不容忽视。为了提升基层医生对免疫治疗不良反应的识别能力和规范化管理水平,中国医学论坛报社特别邀请国家恶性肿瘤临床医学研究中心、天津医科大学肿瘤医院任秀宝教授团队,推出以“免疫治疗不良反应规范化诊疗”为主题的体系化专题活动,深入探讨免疫相关不良反应的机制、诊断、治疗以及预防等内容,结合临床实践经验,为基层医生提供一套全面、系统、实用的知识体系


实践篇
免疫治疗相关内分泌不良反应


作者:天津医科大学肿瘤医院生物治疗科 周莉


免疫治疗是近年来癌症治疗领域的一项重要进展,它通过激活人体自身的免疫系统来识别和攻击癌细胞,为许多晚期癌症患者带来了新的希望。然而,免疫治疗并非没有风险,其可能引发的一系列免疫相关性副反应。其中免疫相关内分泌不良反应是最为常见的不良反应之一,内分泌系统不良反应包括:甲状腺功能减退或亢进、肾上腺功能不全、垂体功能障碍、糖尿病及生殖系统问题等。


病例一:甲状腺功能异常


免疫治疗相关的甲状腺功能异常是免疫检查点抑制剂等免疫疗法的一种常见副作用。它可能表现为甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退。甲状腺功能亢进表现为心悸、焦虑、易怒、体重下降、食欲增加、出汗增多、热不耐受、睡眠障碍;甲状腺功能减退表现为疲乏无力、增重和食欲下降、寒冷不耐受、抑郁情绪、注意力不集中、干燥皮肤和脱发。但需要注意的是,甲状腺亢进多表现为一过性而后成为甲状腺功能减退。


病例简介

患者李XX,女,50岁,主因“右肺腺癌伴骨转移20余天”入院。既往体健。患者自 2024/4/18开始行信迪利单抗+紫杉醇+卡铂化疗。患者治疗2周期后,2024/4/18甲状腺功能:TSH 0.05 mIU/L(0.27~4.2);FT3 6.88 pmol/L(3.1~6.8);FT4 24.6 pmol/L(12~22)。提示甲状腺功能亢进。甲状腺超声提示:甲状腺弥漫性病变-考虑桥本氏甲状腺炎,请结合甲状腺功能检查。患者无明显症状,进行甲状腺功能的监测。2024/7/12甲状腺功能:TSH 14mIU/L(0.27~4.2);FT3 7.32 pmol/L(3.1~6.8);FT4 9.63 pmol/L(12~22)。





诊断与处理

治疗上,对于甲状腺功能亢进,严重的患者可考虑使用抗甲状腺药物,如丙硫氧嘧啶(PTU)或美托洛尔等;在某些情况下,可能需要考虑放射性碘治疗或手术。但该患者在进行 2 周期治疗后,患者由甲状腺功能亢进状况转为甲状腺功能减退,且患者在甲状腺功能亢进时未表现出明显的甲亢临床症状,因此未行特殊治疗。患者在2024/7/12出现TSH 升高至14 mIU/L(>10 mIU/L),依据CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南,给予甲状腺素片 12.5ug/日治疗,后根据患者甲状腺功能变化逐渐调整甲状腺素至甲状腺功能维持在正常水平。


病例二:肾上腺功能不全


免疫治疗相关的肾上腺功能不全是使用免疫检查点抑制剂等免疫治疗导致肾上腺皮质激素(如皮质醇)的生成不足。严重情况下,可出现肾上腺危象。症状可以逐渐出现,也可能在急性情况下突然加重,常见表现包括:疲劳、虚弱、食欲减退、体重下降、低血压(特别是在站立时)、低血糖、感觉晕眩或头晕、腹痛、恶心和呕吐。

病例简介

患者李XX,女,50 岁,左肾癌 5 年余。既往行索拉非尼等治疗后,患者疾病持续进展,出现腹腔转移。患者自 2021/11/12开始行替雷利珠单抗+仑伐替尼治疗,治疗6周期后。患者突发出现重度低钠血症,2022/3/16钠 119mmol/L,伴有血小板减少。当地紧急入院,给予维持电解质平衡,同时行甲泼尼龙治疗后入院。




诊断与处理

患者免疫治疗后6周期,突发低钠血症,结合患者治疗前2周期皮质醇及促肾上腺皮质激素检查结果,2022/1/29提示治疗前检查促肾上腺皮质激素轻度升高,2022/1/29促肾上腺皮质激素76.26 pg/ml,2022/2/22为116.1pg/ml(7.2-63.3);2022/1/29皮质醇为12.52 ug/dl,2022/2/22为3.98 ug/dl(4.3~22.4)。


依据CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南,患者不良反应分级为G3级,停止替雷利珠单抗治疗,给予维持水电解质平衡治疗,并泼尼松 5mg/8am、2.5mg/4pm激素替代治疗。但由于患者行激素泼尼松替代治疗后,患者皮质醇及促肾上腺皮质激素维持在低水平,结合患者促肾上腺皮质激素在治疗之初升高,皮质醇呈现出逐渐下降趋势,我们考虑肾上腺皮质损伤导致肾上腺皮质功能异常,为原发性肾上腺皮质功能减退。在患者一般状况恢复后,患者重启替雷利珠单抗联合仑伐替尼治疗。


病例三:垂体功能障碍


免疫治疗相关的垂体功能障碍,是由于患者在使用了免疫检查点抑制剂后,自身免疫性损伤影响了垂体腺的正常功能,导致促激素分泌不足,从而影响下游腺体(如甲状腺、肾上腺和生殖腺)的激素生产。症状可以逐渐发展,具体表现取决于受影响的激素类型。常见症状包括:促肾上腺皮质激素不足:引起疲劳、低血压、低血糖等肾上腺功能不全表现;促甲状腺激素不足:导致甲减,表现为乏力、寒冷不耐受、便秘和抑郁等。


病例简介

患者刘XX,男,50岁,主因“右肺鳞癌伴骨转移20余天”入院。患者自2020/11/10开始行替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡巴化疗4周期后,改为替雷利珠单抗维持治疗。2021/8/31出现皮疹及疲劳、食欲下降情况。



诊断与处理

2021/8/31患者出现皮疹及疲劳、食欲下降情况,化验检查提示促肾上腺皮质激素的降低、皮质醇降低、促甲状腺素的轻度升高,头颅MR:未见明确垂体占位效应。患者出现内分泌多系统异常,考虑合并免疫相关性垂体炎可能性更大。因患者存在免疫相关性皮疹,依据CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南,患者皮疹不良反应分级为G3级,依据CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南,患者垂体炎不良反应分级为G2级,给予泼尼松40mg/日治疗后,泼尼松逐渐减量至10mg/日,患者促甲状腺素恢复正常,但肾上腺皮质功能减退持续,考虑为继发性肾上腺皮质功能减退,应与原发性肾上腺皮质功能相鉴别。


病例四:免疫治疗相关糖尿病


免疫治疗相关糖尿病通常是指在接受免疫检查点抑制剂(如抗PD-1、抗PD-L1和抗CTLA-4等)治疗过程中,患者出现的新发糖尿病。可能与胰腺β细胞的破坏,从而影响胰岛素的产生减少导致糖尿病的发生。


病例简介

患者孙XX,男,47岁,小细胞肺癌广泛期,2022/12/24 开始阿替利珠单抗+依托泊苷+卡铂化疗4周期后。既往体健。患者自2023/11/10开始行阿替利珠单抗维持性治疗9周期,日常化验监测中血糖进行性升高,血糖7.31 mmol/L(3.9~6.1),果糖胺0.27 mmol/L(0~0.286)。无明显多饮、多尿、消瘦等症状。




诊断与处理

患者因血糖在日常监测中呈现进行性升高,同时患者果糖胺也呈现出升高,结合患者免疫治疗情况,考虑患者出现免疫相关性糖尿病。依据CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2023版,患者不良反应分级为G2级,请内分泌科会诊,给予口服格列齐特片+二甲双胍肠溶片治疗,同时调整患者饮食及控制体重处理后,患者血糖及果糖胺逐渐恢复至正常范围内。


总结


除了上述常见的内分泌不良反应之外,免疫检查点抑制剂还可能引起其他的内分泌不良反应,如性腺功能减退等。


免疫检查点抑制剂相关内分泌不良反应是无法预防的,我们可以通过治疗前评估、治疗中监测,可尽早发现免疫治疗相关不良反应并及时就诊来以减轻对身体的损伤。免疫治疗相关不良反应的治疗同其他系统不良反应不完全相同,多数处理为激素替代疗法,在免疫不良反应得到相应控制后,可在严密监测下,谨慎重启免疫检查点抑制剂的治疗。


END


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