现在对于肺癌的治疗，最多的是精准治疗，精准治疗里面要找到引起肺癌发病的驱动基因。靶向治疗就是根据驱动基因找到靶点以后进行治疗。

那么，非小细胞肺癌（NSCLC）患者如何选择靶向治疗方案？下面这个病例，希望对你有所启示。

患者，女，初诊年龄45岁，既往体健，否认吸烟史。2016年8月9日因咳嗽入院，行胸部CT（图1A）提示右肺上叶结节影，大小27 mm × 25 mm，分叶状，周围可见毛刺；双肺弥散分布粟粒状小结节影。2016年8月18日行活检（右上肺占位）：腺癌，以腺泡状及乳头状生长方式为主；免疫组织化学：ALK-Ventana（-），ROS-1（弱+，40%）。基因检测（ARMS法）示EGFR（19外显子缺失突变）丰度4%，KRAS未见突变。完善分期检查后诊断为右肺上叶周围型腺癌，cT1N0M1a，Ⅳa期。

2016年8月31日开始口服吉非替尼（250 mg，qd）治疗，最佳疗效疾病稳定（SD），无进展生存（PFS）期为7个月，服药期间出现皮疹3级，肝功能损伤1级，脱发1级，对症处理后好转。

2017年3月12日复查胸CT示双肺及胸膜弥漫粟粒样结节较前增多、增大（图1B）。考虑疾病进展。血液基因检测（ARMS法）示EGFR无突变。2017年3月23日开始行培美曲塞+卡铂方案化疗4个周期，2个周期评效SD，4个周期后评效疾病进展（大脑、小脑新发多发转移，图1C，图2A）。

2017年7月1日再次行血液EGFR基因检测（ARMS法）示EGFR 19外显子缺失突变、EGFR 20外显子T790M突变。2017年7月10日开始口服奥希替尼（80 mg，qd）治疗，最佳疗效SD，PFS为5个月（图1D），患者脑转移在奥希替尼治疗后完全消失，且在后续随访过程中未再出现脑部病灶。

2017年12月发现双侧乳腺肿物，并进行性增大（图1E，图2B）。2018年2月7日行超声引导下双侧乳腺肿物+腋窝淋巴结活检，病理示少许低分化癌浸润，免疫组织化学支持肺腺癌转移，ER（−），PR（−），HER-2（+），Ki-67（50%～75%，+），TTF-1（+）， NapsinA（+），GATA3（−），ALK-Ventana（−）（图3）。

乳腺肿物基因检测提示EGFR 19外显子缺失突变、c-MET基因扩增（二代测序，MET拷贝数=6），未见其他基因突变/扩增/融合。2018年2月口服奥希替尼（80 mg，qd）联合卡博替尼（40 mg，qd），最佳疗效SD，皮疹3度，对症处理后疗效不佳，2018年9月改为克唑替尼（250 mg，bid），最佳疗效SD（图1F），口服5月后再次出现皮疹3级，不能耐受停药。停药后颈部、乳腺肿块逐渐增大。后行白蛋白紫杉醇+贝伐珠单抗化疗4个周期。化疗后最佳疗效SD（图1G），目前在定期随访中，未见疾病进展征象，末次复查时间2020年11月（图1H，图2C），治疗经过见图4。

图  1  肺部病灶治疗前后影像

A：2016年8月初治；B：吉非替尼治疗后进展；C：二线化疗4个周期复查；D：奥希替尼治疗后2个月复查；E：奥希替尼治疗后进展；F：奥希替尼+卡博替尼治疗后复查；G：白蛋白紫杉醇化疗4个周期复查；H：2020年11月定期随访

图  2  脑部病灶治疗前后影像

A：二线化疗后；B：奥希替尼治疗后；C：2020年11月定期随访

图  3  肺癌原发灶及乳腺转移癌病理检测

A：肺原发灶（H&E×100）；B：乳腺转移灶（H&E×100）；C：乳腺转移灶（GATA3×100）；D：乳腺转移灶（TTF-1×100）

本例患者为EGFR突变型晚期肺腺癌患者，经过多线治疗后目前已获得4年以上生存。

患者初诊时肿瘤组织存在预后相对较好的EGFR19外显子缺失的敏感突变，根据中国临床肿瘤学会（CSCO）指南可选择的治疗模式包括一、二、三代单药表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），EGFR-TKI联合贝伐珠单抗或EGFR-TKI联合化疗。

但在2016年可选择的治疗方式并不多，OPTIMAL、WJTOG3405研究分别表明厄洛替尼、吉非替尼对比化疗治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，能够显著延长中位PFS期（厄洛替尼：13.1个月对4.6个月；吉非替尼：9.2个月对 6.3个月）。EURTAC Ⅲ期试验也显示，厄洛替尼对比化疗治疗EGFR阳性NSCLC患者的中位PFS期更长（9.7个月 对5.2个月）。

本例患者一线接受吉非替尼治疗仅获得SD最佳疗效，PFS期为7个月，与多个Ⅲ期临床试验的中位PFS（9～13个月）存在差距，考虑患者肿瘤组织中EGFR突变丰度为4%，属于偏低的水平，可能是疗效欠佳的原因之一；另外，不除外患者在初治时即合并伴随基因如c-MET扩增、TP53突变、PTEN突变或程序性死亡因子配体1（PD-L1）高表达等不良预后因素，但由于当时检测手段的局限性，该患者并未进行多基因测序及PD-L1表达的检测。

图  4  治疗经过总结

患者二线治疗接受了标准含铂双药化疗后出现全脑多发转移，与EGFR-TKI耐药后二线应用化疗相关临床研究的PFS数据基本一致。而脑局部进展可能与化疗药物无法透过血脑屏障相关。考虑患者在化疗耐药后检测到T790M突变，奥希替尼对于脑转移效果佳，客观缓解率（ORR）高达70%，且患者并无脑转移症状，因此在三线选择了单药奥希替尼治疗，而未联合脑局部放疗。

患者在奥希替尼耐药后进行基因检测，发现EGFR 19外显子缺失敏感突变仍然存在，同时合并c-MET基因扩增。MET扩增是奥希替尼最为常见的耐药机制之一，占7%～24%。

MET属于肝细胞生长因子受体，具有酪氨酸激酶活性，参与细胞信息传导、细胞骨架重排的调控，是细胞增殖、分化和运动的重要因素。MET扩增可导致PI3K通路激活和肿瘤耐药。MET抑制剂可以阻断c-MET信号，双重抑制两种PI3K通路上游激活蛋白（EGFR和c-MET）可能会产生协同治疗效果。

目前已上市的多靶点MET-TKI包括卡博替尼、克唑替尼及单靶点MET-TKI如沃利替尼、卡马替尼等。目前多采用联合治疗模式以避免c-MET扩增导致奥希替尼耐药。TATTON研究显示，奥希替尼联合MET抑制剂沃利替尼对于EGFR-TKI耐药后c-MET扩增且T790M阴性患者，ORR为65%，中位PFS期为9个月。此外，SAVANNAH以及EMD Serono等多项奥希替尼联合MET抑制剂的研究也在开展中。目前，较为成熟的MET抑制剂如沃利替尼对于中国肺癌患者尚不可及。

本例患者联合方案选择了奥希替尼联合卡博替尼。卡博替尼是小分子多靶点TKI，靶点包括MET、VEGFR、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT，因卡博替尼为多靶点药物，故不良反应相对较大。本例患者因不能耐受卡博替尼不良反应换用克唑替尼。虽然克唑替尼获批的适应证为晚期ALK/ROS-1融合基因阳性NSCLC，但无论从基础试验还是小样本研究都证实其对c-MET扩增初步有效。但遗憾的是本例患者因不能耐受克唑替尼不良反应，在用药5个月后再次停药。

综上所述，本例患者采用奥希替尼联合c-MET抑制剂的治疗方法合理且有效。在应用两种靶向药物联合时，需注意两药是否有协同效应，更要关注两者不良反应是否存在叠加。

靶向治疗已成为晚期EGFR突变NSCLC的一线首选治疗方案，但如何针对不同的患者（如不同突变类型、肿瘤负荷、转移部位、并发症）采取最佳的治疗方案，临床上仍需根据患者自身情况进行个体化、精准化治疗。而对于奥希替尼耐药后处理，目前临床上尚无统一标准，建议完善奥希替尼耐药后二次活检，根据活检结果决定下一步治疗方案。

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