本文作者：王晰程北京协和医院

肠癌的发生并非单一因素作用的结果，而是遗传易感性、环境暴露、生活习惯及慢性疾病等多因素长期交互作用，导致肠道细胞发生恶性转化的复杂过程。从日常饮食中的营养失衡到家族遗传中的基因缺陷，从慢性肠道炎症的长期刺激到化学致癌物的累积损伤，每一个环节都可能成为肠道健康防线的 “突破口”，共同推动正常肠道细胞向癌细胞演变。深入解析这些因素的作用机制与相互关联，不仅能揭示肠癌发生的本质规律，更能为疾病的早期预警、精准干预及有效预防提供科学依据，是当前肠癌研究领域的核心方向之一

一、饮食因素

饮食因素在肠癌的发病机制中占据着关键地位，长期的不良饮食习惯是肠癌发生的重要诱因之一。低膳食纤维饮食对肠道健康产生诸多不利影响。膳食纤维能够促进肠道蠕动，增加粪便体积，使粪便在肠道内的停留时间缩短，从而减少有害物质与肠道黏膜的接触机会 。当膳食纤维摄入不足时，肠道蠕动减缓，粪便干结，有害物质容易在肠道内积聚，对肠道黏膜产生持续的刺激和损伤 。例如，蔬菜、水果和全谷物等富含膳食纤维的食物摄入不足，会导致肠道微生态环境失衡，有益菌群数量减少，有害菌群滋生，进而引发肠道炎症，增加肠癌的发病风险 。研究表明，膳食纤维摄入量低的人群，肠癌的发病风险比摄入量高的人群高出约 2 - 3 倍 。

高脂高蛋白饮食同样与肠癌的发生密切相关。高脂肪饮食会增加胆汁酸的分泌，胆汁酸在肠道细菌的作用下，会转化为具有致癌性的次级胆汁酸，如脱氧胆酸和石胆酸等，这些物质能够损伤肠道黏膜细胞的 DNA，诱导细胞发生基因突变，从而促进肠癌的发生发展 。同时，高蛋白饮食在肠道内分解产生的胺类物质，也具有潜在的致癌作用 。大量的流行病学研究和动物实验都证实了高脂高蛋白饮食与肠癌之间的关联 。例如，一项对多个国家和地区的饮食与肠癌发病关系的研究发现，饮食中脂肪和蛋白质含量高的地区，肠癌的发病率明显高于饮食较为清淡的地区 。此外，长期摄入过多的红肉和加工肉类，也会显著增加肠癌的发病风险 。红肉和加工肉类在烹饪过程中会产生杂环胺、多环芳烃等致癌物质，这些物质在肠道内蓄积，会对肠道黏膜造成损伤，引发细胞癌变 。

维生素和微量元素在维持肠道正常生理功能和细胞代谢过程中起着不可或缺的作用。维生素 C、维生素 E、β - 胡萝卜素等具有抗氧化作用，能够清除体内的自由基，减少自由基对肠道黏膜细胞的氧化损伤，从而降低肠癌的发病风险 。然而，当饮食中缺乏这些维生素时，自由基的积累会导致细胞 DNA 损伤，增加基因突变的几率，进而促进肠癌的发生 。微量元素如硒、钙、镁等也与肠癌的发生密切相关 。硒是一种重要的抗氧化剂，能够增强机体的免疫力，抑制癌细胞的生长和增殖 。钙可以与肠道内的次级胆汁酸结合，减少其对肠道黏膜的刺激和损伤 。镁参与细胞的能量代谢和 DNA 合成过程，对维持肠道细胞的正常功能至关重要 。研究表明，血清中硒、钙、镁等微量元素含量较低的人群，肠癌的发病风险相对较高 。

二、遗传因素

遗传因素在肠癌的发病中起着举足轻重的作用，约 10% - 30% 的肠癌患者具有家族遗传背景 。家族性腺瘤性息肉病（FAP）是一种常染色体显性遗传疾病，由 APC 基因突变引起，其患癌几率极高，几乎 100% 会发生癌变 。APC 基因位于人类第 5 号染色体长臂上，正常情况下，它能够编码一种参与细胞增殖、分化和迁移调控的蛋白质，维持肠道上皮细胞的正常生长和更新 。当 APC 基因发生突变时，其编码的蛋白质功能异常，无法有效地抑制肠道黏膜上皮细胞的过度增殖，从而导致大量腺瘤性息肉在肠道内形成 。这些息肉通常在患者青春期开始出现，随着年龄的增长，数量不断增多，大小也逐渐增大 。研究表明，FAP 患者在 30 - 40 岁时，息肉癌变的风险显著增加，如果不及时进行干预治疗，几乎所有患者最终都会发展为肠癌 。例如，在一个具有 FAP 家族遗传史的家庭中，连续几代人都出现了因 FAP 导致的肠癌病例，家族成员在年轻时就需要密切关注肠道健康，定期进行肠镜检查和基因检测 。

遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC），又称林奇综合征，也是一种常见的遗传性肠癌综合征，约占所有肠癌病例的 2% - 5% 。它主要由错配修复基因（MMR）如 MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2 等发生胚系突变所致 。错配修复基因的主要功能是在 DNA 复制过程中识别并修复碱基错配和 DNA 损伤，维持基因组的稳定性 。当这些基因发生突变时，错配修复功能缺陷，DNA 复制过程中产生的错误无法及时得到纠正，导致微卫星不稳定性（MSI）增加，进而使细胞内的癌基因和抑癌基因发生突变，促进肠癌的发生发展 。HNPCC 患者的肠癌发病年龄通常较早，平均发病年龄比散发性肠癌患者提前 10 - 20 年，且多表现为右半结肠癌 。此外，HNPCC 患者还具有较高的其他恶性肿瘤发病风险，如子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、小肠癌等 。例如，一位携带 MLH1 基因突变的女性患者，不仅在年轻时就被诊断为肠癌，随后还患上了子宫内膜癌，这充分体现了 HNPCC 患者的多癌易感性 。

除了 FAP 和 HNPCC 等明确的遗传性肠癌综合征外，还有一些遗传因素与散发性肠癌的发生相关 。研究发现，某些基因的多态性，如 CYP1A1、GSTM1、GSTT1 等基因的多态性，可能会影响个体对环境致癌物的代谢能力和解毒功能，从而增加肠癌的发病风险 。这些基因参与了体内外源性物质的代谢过程，其多态性导致酶活性的改变，使得个体在面对相同的环境致癌因素时，对致癌物的代谢和解毒能力存在差异 。例如，CYP1A1 基因的某些多态性会导致其编码的细胞色素 P450 酶活性增强，使机体对多环芳烃等致癌物质的活化能力增加，从而提高了肠癌的发病风险 。此外，遗传因素还可能通过影响肠道微生物群落的组成和功能，间接影响肠癌的发生发展 。遗传背景不同的个体，其肠道微生物群落的结构和多样性存在差异，而肠道微生物群落的失衡与肠癌的发病密切相关 。研究表明，某些遗传因素可能导致肠道微生物群落中有益菌减少，有害菌增多，引发肠道慢性炎症，进而促进肠癌的发生 。

三、消化道疾病影响

许多消化道疾病被认为是肠癌的癌前病变，它们在肠癌的发生发展过程中扮演着重要角色，这些疾病的长期存在和反复发作，逐渐破坏肠道黏膜的正常结构和功能，增加了肠癌的发病风险。

溃疡性结肠炎是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，主要累及直肠和结肠黏膜，其特点是肠道黏膜反复发生炎症、溃疡和糜烂 。长期的炎症刺激会导致肠道黏膜上皮细胞的增殖和凋亡失衡，细胞增殖异常活跃，而凋亡减少，使得上皮细胞容易发生基因突变，进而引发癌变 。研究表明，溃疡性结肠炎患者患肠癌的风险比正常人高出 5 - 10 倍 。尤其是病程超过 10 年、病变范围广泛（累及全结肠）的患者，癌变风险显著增加 。例如，一项对大量溃疡性结肠炎患者的长期随访研究发现，病程在 10 - 15 年的患者，肠癌的累积发病率约为 2% - 5%；病程超过 20 年的患者，累积发病率可高达 10% - 15% 。溃疡性结肠炎导致肠癌发生的机制较为复杂，除了炎症刺激引发的细胞增殖和凋亡异常外，还与炎症过程中产生的大量炎症介质和细胞因子有关 。这些炎症介质和细胞因子如肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）、白细胞介素 - 6（IL - 6）等，能够激活细胞内的信号通路，促进细胞的增殖、迁移和侵袭，同时抑制细胞的凋亡，为肠癌的发生创造了条件 。此外，长期的炎症状态还会导致肠道微生态环境失衡，有益菌群数量减少，有害菌群滋生，进一步加剧肠道黏膜的损伤和炎症反应，促进肠癌的发生发展 。

克罗恩病也是一种慢性炎症性肠病，可累及消化道的任何部位，但以回肠末端和结肠最为常见 。与溃疡性结肠炎类似，克罗恩病的长期慢性炎症刺激会使肠道黏膜反复受损，引发上皮细胞的异常增生和分化，增加肠癌的发病风险 。虽然克罗恩病患者患肠癌的总体风险相对溃疡性结肠炎患者略低，但在一些特定情况下，如病变范围广泛、病程较长、伴有肠道狭窄或瘘管形成等，癌变风险会明显升高 。例如，对于病程超过 20 年且病变累及全结肠的克罗恩病患者，肠癌的累积发病率可达 5% - 10% 。克罗恩病引发肠癌的机制与溃疡性结肠炎有相似之处，也是通过炎症介导的细胞损伤、基因突变以及肠道微生态失衡等多种途径共同作用 。此外，由于克罗恩病的病变部位和病理特征较为复杂，其癌变的风险评估和监测相对更为困难 。临床上，对于克罗恩病患者，尤其是病情严重、病程较长的患者，需要密切关注肠道病变的进展情况，定期进行肠镜检查和病理活检，以便早期发现癌变迹象，及时采取治疗措施 。

直肠息肉和大肠腺瘤是常见的肠道良性病变，但其中部分类型具有较高的癌变倾向，是重要的肠癌癌前病变 。直肠息肉是指直肠黏膜表面向肠腔突出的隆起性病变，根据病理类型可分为腺瘤性息肉、炎性息肉、增生性息肉等 。其中，腺瘤性息肉被认为是最主要的癌前病变，其癌变风险与息肉的大小、数量、形态和病理类型密切相关 。一般来说，息肉越大、数量越多、形态越不规则（如绒毛状腺瘤），癌变的风险就越高 。研究表明，直径大于 2cm 的腺瘤性息肉，癌变率可高达 30% - 50% 。大肠腺瘤是大肠黏膜上皮细胞增生形成的良性肿瘤，同样具有较高的癌变潜能 。大肠腺瘤的癌变过程通常较为缓慢，从腺瘤发展为肠癌可能需要数年甚至数十年的时间 。在这个过程中，腺瘤细胞会逐渐发生一系列的基因突变和分子生物学改变，如 APC 基因、KRAS 基因、p53 基因等的突变，这些基因突变会导致细胞的增殖、分化和凋亡等生物学行为异常，最终引发癌变 。临床上，对于发现的直肠息肉和大肠腺瘤，通常建议及时进行内镜下切除，以降低癌变风险 。同时，患者在切除后也需要定期进行肠镜复查，监测肠道黏膜的情况，预防息肉复发和癌变 。

四、心理因素关联

心理因素与肠癌的发生发展之间存在着密切的关联，长期的精神萎靡、情绪低落或抑郁倾向等不良心理状态，会对肠道的正常生理功能产生负面影响，进而增加肠癌的发病风险。

当人体处于长期的精神压力、焦虑或抑郁状态时，神经系统会受到影响，导致自主神经功能失调 。自主神经系统负责调节胃肠道的蠕动、分泌和血液供应等生理功能 。在自主神经功能失调的情况下，肠道蠕动会变慢，食物在肠道内的传输时间延长，这使得有害物质在肠道内停留的时间增加，对肠道黏膜产生更持久的刺激和损伤 。同时，肠道蠕动减慢还会导致粪便干结，排便困难，进一步加重肠道负担，增加肠道内毒素的吸收 。例如，一些长期处于高强度工作压力下的人群，经常出现便秘、腹胀等肠道不适症状，这与他们的精神状态密切相关 。研究表明，长期精神压力大的人群，便秘的发生率比正常人群高出 30% - 50% 。

不良心理状态还会影响肠道的免疫功能和代谢排毒能力 。免疫系统是人体抵御疾病的重要防线，肠道黏膜作为人体最大的免疫器官之一，拥有丰富的免疫细胞和免疫因子 。长期的精神萎靡、情绪低落会导致机体免疫系统功能下降，肠道黏膜的免疫屏障作用减弱，使得肠道更容易受到病原体的侵袭和有害物质的损伤 。同时，心理因素还会影响肠道内的代谢过程，导致肠道黏膜细胞的代谢紊乱，代谢产物不能及时排出体外，在肠道内积聚，对肠道黏膜产生毒性作用 。例如，抑郁患者体内的炎症因子水平通常较高，这些炎症因子会抑制肠道免疫细胞的活性，降低肠道的免疫功能，同时还会促进肠道黏膜细胞的炎症反应，增加肠癌的发病风险 。此外，心理因素还可能通过影响肠道微生物群落的组成和功能，间接影响肠道的免疫和代谢功能 。研究发现，长期的精神压力和抑郁情绪会导致肠道微生物群落失衡，有益菌数量减少，有害菌增多，这种失衡会进一步破坏肠道的免疫屏障和代谢功能，促进肠癌的发生发展 。

心理因素与肠道之间存在着复杂的神经内分泌调节机制 。当人体处于应激状态时，下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴会被激活，释放大量的应激激素，如皮质醇等 。皮质醇等应激激素会对肠道的生理功能产生广泛的影响，包括抑制肠道黏膜的修复和再生能力，增加肠道黏膜的通透性，使有害物质更容易进入肠道组织，引发炎症反应 。同时，应激激素还会影响肠道内神经递质的合成和释放，如血清素等 。血清素是一种重要的神经递质，在调节肠道蠕动、感觉和分泌等方面发挥着关键作用 。心理因素导致的血清素水平异常，会进一步扰乱肠道的正常生理功能，增加肠癌的发病风险 。例如，一些动物实验研究发现，给予小鼠长期的应激刺激，使其处于焦虑、抑郁状态，小鼠肠道内的血清素水平明显下降，肠道黏膜出现炎症损伤，同时肠道肿瘤的发生率也显著增加 。

五、化学致癌物作用

化学致癌物在肠癌的发病过程中扮演着重要角色，亚硝酸盐制食品、油炸油焖腌制品等中含有的化学物质，与肠癌的发病密切相关，减少这类物质的摄入对于预防肠癌至关重要。

亚硝酸盐是一类广泛存在于腌制食品、加工肉类以及某些变质蔬菜中的化学物质 。当人体摄入含有亚硝酸盐的食物后，亚硝酸盐在胃酸等酸性环境下，会与食物中的仲胺、叔胺等物质发生反应，生成具有强烈致癌性的亚硝胺类化合物 。亚硝胺能够损伤肠道黏膜细胞的 DNA，诱导基因突变，干扰细胞的正常代谢和增殖过程，从而促进肠癌的发生 。研究表明，长期大量摄入腌制食品和加工肉类的人群，肠癌的发病风险明显增加 。例如，一项对腌制食品摄入量与肠癌发病关系的研究发现，每天摄入腌制食品超过 50 克的人群，肠癌的发病风险比很少摄入腌制食品的人群高出约 2 - 3 倍 。此外，亚硝酸盐还可能通过影响肠道微生物群落的组成和功能，间接促进肠癌的发生 。亚硝酸盐会抑制有益菌群的生长，导致有害菌群滋生，引发肠道微生态失衡，增加肠道炎症反应，进而为肠癌的发生创造条件 。

油炸、油焖等高温烹饪方式会使食物中的蛋白质、脂肪等营养成分发生复杂的化学反应，产生多种潜在的化学致癌物，如多环芳烃、杂环胺等 。多环芳烃是一类由两个或两个以上苯环稠合在一起的有机化合物，具有较强的致癌性 。在油炸过程中，油脂反复加热，会促使多环芳烃的生成 。例如，苯并芘是一种常见的多环芳烃，它可以通过与 DNA 分子结合，形成加合物，导致 DNA 损伤和基因突变，从而增加肠癌的发病风险 。杂环胺是在高温烹饪富含蛋白质的食物时产生的一类化合物，其致癌机制主要是通过诱导细胞发生氧化应激反应，产生大量的自由基，损伤细胞的 DNA 和其他生物大分子，引发细胞癌变 。研究表明，经常食用油炸、油焖食品的人群，肠癌的发病风险显著升高 。例如，一项对不同烹饪方式与肠癌发病关系的研究发现，每周食用油炸食品超过 3 次的人群，肠癌的发病风险比很少食用油炸食品的人群高出约 1.5 - 2 倍 。

腌制品除了含有亚硝酸盐外，还可能在腌制过程中受到微生物污染，产生其他有害物质，如霉菌毒素等 。霉菌毒素是某些霉菌在生长繁殖过程中产生的有毒代谢产物，具有较强的毒性和致癌性 。例如，黄曲霉毒素是一种常见的霉菌毒素，它主要由黄曲霉和寄生曲霉产生 。黄曲霉毒素能够抑制细胞的 DNA、RNA 和蛋白质合成，导致细胞代谢紊乱，同时还具有免疫抑制作用，降低机体的免疫力，增加肠癌的发病风险 。此外，腌制品中的高盐含量也会对肠道黏膜造成损伤，破坏肠道黏膜的屏障功能，使肠道更容易受到致癌物的侵袭 。高盐饮食会刺激肠道黏膜，导致肠道黏膜细胞的通透性增加，使有害物质更容易进入细胞内，引发炎症反应和细胞损伤 。长期的高盐饮食还会改变肠道微生物群落的结构和功能，促进有害菌的生长，抑制有益菌的繁殖，进一步增加肠癌的发病风险 。

综上所述，饮食中的化学致癌物通过多种途径作用于肠道黏膜细胞，诱导基因突变，破坏细胞的正常生理功能，引发肠道炎症和微生态失衡，从而增加了肠癌的发病风险 。因此，为了预防肠癌的发生，应尽量减少亚硝酸盐制食品、油炸油焖腌制品等的摄入，保持健康的饮食习惯 。同时，加强对食品加工和储存过程的监管，控制化学致癌物的产生和污染，对于降低肠癌的发病率具有重要意义 。