结直肠癌（CRC）是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，也是全球第二大癌症相关死亡原因。中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南于2017年首次发布，此后每年基于最新临床研究数据、药物可及性以及适应证获批进行相关更新。本文关注于2025版指南中内科治疗进展的更新内容。

今年内科治疗的更新主要围绕几个关键领域，包括MSI-H/dMMR患者潜在可切除及姑息一线治疗更新、西妥昔单抗-β联合FOLFIRI方案在RAS/BRAF野生型患者潜在可切除和姑息一线治疗中的应用、西妥昔单抗在维持治疗中的进展、POLE/POLD1突变患者三线治疗的推荐以及一线采用三药化疗患者姑息治疗组二线方案的更新。

MSI-H/dMMR结直肠癌是一种独特的生物学亚型，具有独特的治疗反应。KEYNOTE-177研究确立了帕博利珠单抗作为不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌（KRAS、NRAS和BRAF基因野生型）患者的一线治疗的地位。与常规化疗联合靶向药物相比，帕博利珠单抗显示出更佳的疗效，中位无进展生存（PFS）期为16.5个月，而化疗组仅为8.2个月（HR=0.60，p=0.0002），且总缓解率更高（43.8%对.33.1%）。CheckMate8HW研究评估了纳武利尤单抗（nivolumab）联合伊匹木单抗（ipilimumab）作为不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者的治疗疗效。研究结果显示纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在一线治疗与化疗相比，或在所有治疗线数与纳武利尤单抗单免相比均可显著延长PFS期，提高客观缓解率（ORR），以及安全性可控。

基于以上研究，针对MSI-H/dMMR结直肠癌患者：指南对潜在可切除治疗组，将纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗，及帕博利珠单抗均纳入I级推荐，1A类证据；在一线姑息治疗中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗由Ⅲ级推荐升为I级推荐，其证据级别由3类修订为1A类。

西妥昔单抗β是靶向表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体。一项随机、开放标签、多中心、前瞻性III期临床试验评估了505例RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者，随机分组，分别接受西妥昔单抗β联合FOLFIRI或单纯FOLFIRI方案治疗。结果显示，联合治疗组的PFS期显著延长，为13.1个月，而单纯化疗组仅为9.5个月（P=0.004）。此外，联合治疗组的客观缓解率（ORR）为69.1%，显著高于单纯化疗组的42.3%（P<0.001）。就总生存（OS）期而言，联合治疗组为27.9个月，化疗组为22.8个月（P=0.024）。

基于该项研究结果，指南对适合强烈治疗的RAS/BRAF野生型患者，西妥昔单抗β联合FOLFIR可作为一线姑息治疗的方案。对于左半结直肠癌，推荐级别为I级，对于右半结肠癌，且存在贝伐珠单抗禁忌者推荐级别为Ⅱ级。此外，在潜在可切除治疗组中，也分别针对相应亚组纳入西妥昔单抗β联合FOLFIRI方案，推荐级别分别为I级及Ⅱ级。

近年来，多项研究包括荟萃分析结果支持，在RAS野生型转移性结直肠癌患者中，抗EGFR单抗为基础的维持治疗策略具有良好的可行性与疗效基础。抗EGFR维持治疗不仅可以延续初始诱导治疗所获得的疗效，还可在降低毒副作用的同时延长PFS期，从而实现长期疾病控制与生活质量的双重目标。因此，对于一线治疗取得疾病控制但无法R0手术切除的转移性结直肠癌患者，推荐的后续管理策略包括持续治疗、间歇治疗及维持治疗。其中，维持治疗方案可选择5-FU/LV或卡培他滨联合±贝伐珠单抗或西妥昔单抗。

新增对于“一线已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗（MSS或MSI-L/pMMR）”患者的治疗推荐：参照”姑息治疗组三线方案“进行推荐。

越来越多的研究表明，携带POLE/POLD1致病突变的肿瘤具有更高的肿瘤突变负荷（TMB）和更多的免疫原性突变。这些突变会触发强大的免疫细胞浸润，增强肿瘤的免疫原性，使其对免疫治疗更具响应性。因此，携带POLE/POLD1突变的肿瘤患者往往对免疫检查点抑制剂表现出更高的敏感性，并且通常能够获得更好的临床疗效。

考虑到2024年NCCN v1-v5指南以及相关临床研究结果，对于携带POLE/POLD1致病突变，MSS或MSI-L/pMMR且无论RAS或BRAF突变状态患者的三线及以上治疗方案，PD-1抑制剂联合或不联合CTLA-4抑制剂被列为Ⅲ级推荐。

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袁瑛 教授

浙江大学医学院附属第二医院

主任医师 博士生导师

浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科主任

教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任

中国临床肿瘤协会（CSCO）理事

CSCO结直肠癌专家委员会副主任委员

中国抗癌协会大肠癌专业委员会常务委员、遗传学组组长

浙江省抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会主任委员

翁姗姗

浙江大学医学院附属第二医院

医学博士 副主任医师，肿瘤内科

中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会青年委员

浙江省抗癌协会肿瘤靶向及细胞治疗专委会青年委员

浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会青年委员

浙江省抗癌协会大肠癌专委会青年委员

浙江省抗癌协会肿瘤转移专委会委员