儿童癌痛中盐酸羟考酮缓释片直肠给药的药学监护

杨东亮 ，何家伟 ，柴丽娜，滕      亮 ，乔   逸 ，杨志福

据 WHO 调查，儿童癌症发病率逐年递增，大多数癌症患儿有不同程度的疼痛，30% 为重度疼痛。由于儿童不同年龄的生理、心理学特征以及癌症的临床类型、癌痛的特点均与 成年人不同，其癌痛评价与治疗亦应有别于成人［1］。另外，部分癌痛患儿同时伴有进食困难的情况，虽然美国国立综合 癌症网络( NCCN) 指南推荐口服，但对于进食困难或胃肠功能障碍的患者可考虑其他给药途径［2，3］，因此直肠给药对不宜口服的儿童癌痛患者有重要的临床意义。但目前国内报 道儿童癌痛镇痛治疗的文献较少，尤其是儿童癌痛患者直肠 给予奧施康定尚未见报道。我院临床药师参与多位儿童癌 痛镇痛治疗，疗效显著，且增强了儿童肿瘤相关治疗的依从性［4］，现结合儿童癌痛治疗方面的部分经验，对 1 例儿童癌痛患者采用盐酸羟考酮缓释片直肠给药成功治疗病例进行介绍。

1       临床资料

患者陈某，男，14 岁，汉族。以“间断恶心、呕吐 20 余天，加重 4 天”于 2017 年 7 月 24 日入住我院神经内科，查体: 心、肺、腹未见明显异常。高级中枢功能及颅神经经检查未见明显异常。四肢肌力均 5 级，肌张力无增高或降低，未见不自主运动，共济运动试验均协调准确，闭目难立征( － ) ，加强试验( + )。躯干及四肢深浅感觉均未见异常。四肢腱反射均正常对称，颈强直抵抗，颏胸 4 横指，屈髋伸膝征( + )， 余脑膜刺激征及病理征均( － )。行腰穿及脑脊液细胞诊断及建议:细胞学检查提示有新鲜出血;其他细胞疑似肿瘤细 胞;后行脑脊液涂片:查见少数异性细胞，胶质纤维酸性蛋白( － ) ，神经元特异性烯醇化酶( － ) ，因细胞数量太少，无法进一步做工作以明确诊断。影像学检查:入院 4 d 前，头颅MＲ 示:双侧脑室旁及半卵圆区、双侧颞叶及岛叶、左侧小脑齿装核、右侧额叶较高信号影，考虑炎性改变。入院3 d 后查MＲ，较前双侧脑室旁及半卵圆区、右侧额叶异常信号较前范围稍减少，新增双侧额顶叶皮层异常信号，原双侧颞叶及岛 区、左侧小脑齿状核异常信号基本消失，以上符合炎性改变。入院第 21 d，MＲ 较第 3  d 示:双侧脑室旁及半卵圆区、右侧额叶异常信号较前范围变化不大，原双侧额顶叶皮层异常信  号较前基本消失。经 1  个月抗感染治疗后，原双侧额顶叶皮层异常信号较前基本消失，考虑炎性病变已吸收。双侧脑室  旁及半卵圆区、右侧额叶异常信号较前范围变化不大，多考  虑恶性病变。出院诊断“中枢神经系统肿瘤疑诊、中枢神经  系统炎性病变疑诊、癫痫发作”。入院后给予脱水降颅内压、 激素、维持出入量及电解质平衡等综合治疗。

2       结果

2． 1    药师会诊前疼痛治疗方案

2017 年8 月8 日( 第1 d) 患儿烦躁不安，周身不适，出现腰腹部、双下肢疼痛明显，疼痛性质锐痛，患儿哭闹不止，伴剧烈恶心、呕吐。医师根据经验给予布洛芬缓释胶囊 0． 3  g，口服，q12 h，给药后疼痛稍有缓解，疼痛控制不佳。

2． 2    药师会诊后疼痛治疗方案

2017 年 8 月 9 日( 第 2 d) 医师给予患者普瑞巴林 75mg，口服，2 次/ 日;布洛芬缓释胶囊 1 粒，口服，2 次/ 日。疼痛控制不佳，急诊请临床药师会诊。药师查房见患者烦躁不安，大喊“求求你们，救救我、救救我吧!”，诉疼痛加剧，以腰腹部、下肢疼痛为著。夜间难以入睡，药师进行数字分级法(Numerical-rating scale，NＲS) 评分为 9 分，属于重度疼痛，结合前期使用药物及疼痛情况，建议调整止痛方案:盐酸羟考酮缓释片 10 mg，直肠给药，q12  h，给药前排空大便，停用布洛芬缓释胶囊。同时，建议积极预防恶心、呕吐及便秘症状。 于当日 12 时直肠给予患者盐酸羟考酮缓释片 10 mg。

2017 年 8 月 10 日( 第 3 d) ，临床药师查房，主管医生诉患者昨日直肠给予盐酸羟考酮缓释片 10  mg，0． 5  h 后疼痛基本消失，昨夜睡眠可，无疼痛，药师进行 NＲS 评分为 2 ～ 3 分，提示疼痛控制良好，建议继续原给药剂量、频次暂不调整，积极预防恶心、呕吐及便秘症状。2017 年 8 月 11 日( 第 4  d) ，患者恶心呕吐症状明显，不能口服，主管医生停用口服药普瑞巴林。2017 年 8 月 15 日( 第 8 d) 6:30 出现爆发痛， 医生临时加给一次 10  mg 盐酸羟考酮缓释片，其他剂量不变。2017 年 8 月19 日( 第12 d) 患者凌晨排大便，5:00 出现爆发痛，于 5:00、12:30 再次直肠给予盐酸羟考酮缓释片 10 mg。同时主管医生给予布洛芬缓释胶囊 0． 3  g，口服，2 次/日。2017 年8 月23 日( 第16 d) ，患儿生命体征相对平稳，未诉不适，家属强烈要求出院，转当地医院治疗。癌痛患儿镇  痛药物使用与疗效分析如下，见表 1。

2.   3 用药注意事项

患儿用药前应排空大便，必要时清洁灌肠，若肠黏膜干燥可用注射器注入 5 ～ 10 ml 温盐水，以湿润直肠黏膜减少用药的不适感和对药物吸收的影响。患儿取侧卧位或仰卧位， 戴上橡胶手套将食指涂上液体石腊油，轻轻按压肛门使之处于松弛状态，然后将药片整片缓慢推人直肠深处约 2 cm 处，保留给药时体位约 30   min。盐酸羟考酮缓释片应在体内停留约 12 h，避免出现因灌肠、腹泻等原因导致的提前排除体外。在使用时，不可碾碎、掰开使用，避免药物突然大剂量释放导致毒副反应。

3      讨 论

虽然国内有关儿童癌痛治疗文献较少，但张广超、乔逸、李小梅等［1，4，5］应用口服阿片类药物治疗儿童癌痛，为使用阿片类药物治疗儿童癌痛提供了参考。然而该患儿颅内压增高、剧烈呕吐，不宜口服给予阿片类药物，同时有文献报道盐酸羟考酮缓释片直肠给药治疗癌痛的疗效与安全性相当［3，6］，故药师给予该患儿采用直肠给药的方式治疗癌痛。

此患儿使用阿片类药物治疗后，癌痛控制较好。

3.   1    儿童癌痛疼痛评分法

各年龄段儿童的发育、认知程度和行为能力差异很大， 其癌痛评价非常困难，尤其是年龄较小、存在交流障碍的患 儿。癌痛评分方法常见:主诉疼痛程度分级法( VＲS) 、NＲS、面部表情疼痛评分量表法［7］。对于儿童癌痛评分仅靠某一单一方法很难确定儿童的真实疼痛情况。因此临床药师将 以上三种方法结合对患儿进行评估［4］。药师查房时先观察 患儿的精神状态和表情，如患儿安静平躺于床上或坐在床上玩手机、看书、看动画片，活动自如，药师认为患儿疼痛程度 较轻，结合饮食、大便、睡眠情况综合评估。如患儿蜷缩在床上、大喊大叫，药师认为患儿疼痛程度至少为重度，再结合饮 食、大便、睡眠情况综合评估。本例患儿年龄 14 岁，神志清晰、问答基本切题，能够较好沟通，故疼痛评估相对准确。癌 痛的评价须贯穿于整个治疗过程，同时应根据疼痛严重程度、疼痛控制效果、患儿及家长的情况调整疼痛评价次数。

3． 2    药物与剂量选择

目前尚无专门用于儿童的阿片类药物制剂，临床常用的 硫酸吗啡缓释片、盐酸羟考酮缓释片、氨酚羟考酮片、芬太尼 透皮贴剂说明书均不推荐 18  岁以下患者使用。目前儿童的癌痛止痛治疗更多的是依据 WHO  癌痛三阶梯治疗指南与NCCN   成人癌痛治疗指南要求参考进行［8］。与此同时，部分文献报道了硫酸吗啡缓释片、盐酸羟考酮缓释片、芬太尼透 皮贴剂、氨酚羟考酮片均可用于儿童癌痛治疗，且证明安全有效［5，9］。针对本患儿药师初次疼痛评估，NＲS 评分 9 分，可选第三阶梯强阿片的药物。盐酸羟考酮缓释片有 38%  的即释成分，止疼效果相对较快，口服后一小时内快速起效，有研究表明盐酸羟考酮控释片直肠给药起效时间较硫酸吗啡缓 释片更短［10］。考虑到该患儿疼痛剧烈、大喊大叫，故药师建议使用盐酸羟考酮缓释片止疼。根据 NCCN 儿童疼痛临床指引，推荐的羟考酮剂量［11］，结合患者体重，建议盐酸羟考酮缓释片剂量为 10 mg，q12 h。

3． 3    给药途径

虽然在癌痛治疗应遵循 NCCN  指南推荐的口服给药原则，但对于进食困难或胃肠功能障碍的患者可考虑其他给药 途径。因此，寻找一种使用方便且安全有效的镇痛方法具有 重要的临床意义。盐酸羟考酮缓释片直肠给药治疗中、重度癌痛具有较好的临床疗效，且恶心呕吐、便秘和嗜睡等不良反应发生率低［3］。而根据临床实际应用情况，盐酸羟考酮缓 释片直肠给药只适合小剂量给药，且给药前患者需排便。本 例患儿生理机能不健全、剧烈恶心、颅内压增高，口服给药影响药物吸收和代谢，因此临床药师认为，针对该患儿宜直肠 给予盐酸羟考酮缓释片。一方面，可以避免因原发疾病引起 的恶心呕吐对药物吸收的影响;另一方面，直肠给药药物经直肠黏膜吸收后，有 2 条途径进入全身:一条是通过直肠下静脉、门静脉进入肝脏(30% ～ 50% );另一条途径是经直肠下静脉、肛门静脉、髂静脉( 约 50%  ～ 70% ) 绕过肝脏进入下腔静脉而达全身，这样就能避免药物与胃肠道之间的相互影 响。因此，经直肠给药能明显减轻患者的胃肠道毒副反应［3，6，12］，避免加重患者恶心呕吐症状。

3． 4    个体化用药

在药物治疗中，受患者生理病理、遗传、心理、环境等诸多因素的影响，药物疗效及毒副反应都有较大的个体差异， 因此药物治疗的个体化就显得尤为重要［13］。药师认为，在 会诊时需充分权衡患者的实际情况及药物特性，给出个体化的药物治疗方案。针对本例重度癌痛儿童药物治疗方案的 制定，存在以下治疗难点:目前尚无专门应用于儿童的阿片 类药物制剂可供选择，存在超说明书用药的情况［14］。患者剧烈恶心、呕吐、进食困难，虽 NCCN 指南、癌症疼痛诊疗上海专家共识(2017 年版) 首先推荐口服给药，但对于进食困难者可考虑其他给药途径［2］。然而我院尚无阿片类药物栓剂，芬太尼透皮贴不宜用于癌痛初始治疗，且存在起效较慢、 剂量过大、给药剂量不宜调整的问题。参考阿片类药物直肠给药的文献［3，6，10］，药师根据 NCCN 指南、ESMO 指南、癌症疼痛诊疗上海专家共识(2017 年版) 、临床路径，结合我院药师在儿童癌痛药物治疗中的经验［4］，建议个体化给予盐酸羟考酮缓释片 10 mg，直肠给药，q12 h。

3． 5    用药教育

合理用药是临床药师的基本职责，不仅要教育患者如何正确的使用药物、避免毒副反应，还应在实际工作中向医护传递合理用药的理念。该患儿使用阿片类药物止痛时间较长，可能会有一定程度的便秘，因此建议家属鼓励患者多食粗纤维食物，多下床活动，多饮水，给予适量的缓泻药物等， 确保便秘得到有效缓解。消除患者家属对盐酸羟考酮缓释片成瘾性、精神依赖性的担心和顾虑，提高患者用药依从性。

儿童癌痛患者可以考虑采用成人癌痛治疗药物，结合患儿年龄、体重、NＲS 评分，从小剂量开始使用。对于恶心呕吐、肠道梗阻等不适宜口服的患儿，可考虑直肠给予盐酸羟考酮缓释片。在整个癌痛治疗过程中，始终要对患者的疼痛 情况评估，须贯穿整个治疗始终。在药物治疗的同时，留意并及时处理毒副反应，使镇痛治疗得以顺利进行。