病例提供者：空军军医大学唐都医院 吕婷婷

点评专家：中山大学附属第一医院  杨岫岩

病例简介

 患者女性，37岁，因不孕不育10年就诊。

主诉

不孕不育10年，辅助生殖流产2次、不着床2次。男方检查均正常。

既往史

既往体健，无反复口腔溃疡、颜面部红斑、关节肿痛、口眼干、雷诺现象、光过敏、脱发等。平素月经规律。

辅助检查

血常规正常；肝肾功、空腹血糖正常；CEA、AFP、CA125正常；感染八项均阴性；凝血系列：纤维蛋白原（Fib） 3.56 g/L；甲状腺功能正常；尿常规正常。

妇科检查未见白带霉菌、滴虫、G-双球菌；CMV、RV、TOXO、HSV-I、HSV-II系列IgM均阴性；解脲支原体PCR、沙眼衣原体PCR均阴性；激素水平正常；AMH正常；抗精子抗体、抗子宫内膜抗体阴性。

血沉、风湿三项正常；自身抗体谱：ANA核颗粒型 1︰10000阳性；抗RO-52阳性；抗磷脂抗体：抗心磷脂抗体-IgM、抗心磷脂抗体-IgG、抗β2-糖蛋白IgG 、抗β2-糖蛋白Ⅰ抗体（GAM）均阴性。

宫腔镜检查正常；子宫附件超声检查回报：子宫大小正常，图像符合宫体小结节并宫颈囊肿；双侧附件区未见异常。

初步诊断

免疫相关不良妊娠

治疗方案及效果

1、妊娠前免疫抑制治疗

患者为复发性不良妊娠患者，存在免疫学指标异常：抗核抗体阳性，抗RO-52阳性，同时排除其他导致不良妊娠的情况，考虑为免疫相关不良妊娠。泼尼松及羟氯喹是免疫相关不良妊娠的基础治疗用药，同时，对于反复不着床的患者可以试用环孢素，其被证实可促进孕早期滋养细胞的迁移与侵袭，改善胚胎着床。结合本例患者情况，给予其醋酸泼尼松片10 mg/d、硫酸羟氯喹片0.2 g bid、环孢素A 25 mg tid治疗。

治疗2月后行试管治疗，并于4周后复查血β-人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）：614.9 IU/L，提示成功着床。

2、妊娠期抗凝治疗

鉴于该患者有辅助生殖流产2次的经历，于孕4周开始监测抗磷脂抗体，抗β2糖蛋白抗体阳性提示该患者血液粘稠度高，容易导致血栓、流产、胎儿停止发育等不良妊娠情况，此时预防不良妊娠的有效治疗方法为抗凝治疗，包括阿司匹林、肝素和低分子肝素（LMWH）。此例患者在孕4周时予以阿司匹林 0.1 g/d、LMWH 0.4 ml/d，孕6周调整LMWH为0.4 ml bid。

孕8周复查抗β2-糖蛋白抗体Ig（GAM）：15.9 RU/ml，复查子宫附件超声示子宫大小正常，图像符合：①早孕；②宫体小结节；③宫颈囊肿。

遂停用环孢素A，予以静注人免疫球蛋白20 g/d × 2，1次/2周。

孕20周复查提示肝功能异常，调整LMWH 0.4 ml/d。治疗过程中胎儿的四维及胎儿心脏超声检查均为正常。

治疗过程中抗β2-糖蛋白Ⅰ抗体IgG、抗β2-糖蛋白抗体Ig监测及方案调整如图1所示。

图1 治疗过程中抗β2-糖蛋白I抗体IgG、抗β2-糖蛋白抗体Ig监测及方案调整

孕期治疗过程顺利，孕妇及胎儿均平稳，孕36周停用阿司匹林。

孕38+3周收住我院产科待产；孕38+5周停用LMWH。孕38+6周患者出现规律宫缩，进入产房待产。生产时胎心减速至70次/分，立即行产钳助产，成功分娩一活女婴，Apgar评分均10分。产时、产后出血共620 ml，产后恢复良好。

病例思考

患者为育龄期女性，不孕不育10年，辅助生殖流产2次、不着床2次。自身抗体谱检查示ANA核颗粒型 1︰10000阳性；抗RO-52阳性，考虑患者反复流产与免疫因素相关。泼尼松及羟氯喹是免疫相关不良妊娠的基础治疗药物，同时，对于反复不着床的患者可以试用环孢素。有研究者开展的随机对照研究表明，环孢素治疗难治性免疫性复发性流产效果明显，妊娠成功率显著增加，流产率显著降低（中国实用妇科与产科杂志 2016,5:441）。结合本例患者情况，给予其醋酸泼尼松片+硫酸羟氯喹片+环孢素A治疗，同时监测抗磷脂抗体。治疗两个月后，患者辅助生殖成功妊娠。孕期监测相关抗体阳性，提示该患者血液黏稠度高，容易导致血栓、流产、胎儿停止发育等产科抗磷脂综合征患者不良妊娠情况。

围产期公认较为有效的方法就是抗凝治疗。对于本例患者，在孕4周时开始进行阿司匹林100 mg/d+LMWH 0.4 ml/d治疗，并全程监测母体肝功能、抗体水平及胎儿发育情况，随时调整治疗方案。研究显示，小剂量阿司匹林可有效地改善局部微循环，降低RSA、PE及胎盘功能不全相关妊娠并发症的发生，而LMWH可抗凝、抗血栓、增强纤溶活性、改善子宫胎盘循环，有效改善围产儿预后。

在孕8周时，复查抗β2-糖蛋白抗体Ig（GAM）为15.9 RU/ml，此时在原有治疗基础上，停用环孢素，加用静注人免疫球蛋白。后续患者抗磷脂抗体水平持续下降，治疗过程顺利。抗凝治疗持续整个孕期，分娩前依次停用阿司匹林和LMWH，患者顺利生产，产后恢复良好。

专家点评 中山大学附属第一医院  杨岫岩

这是一个ANA相关的生殖免疫问题，由于ANA抗体谱的异常，导致的不孕不育很有代表性。

早期诊断、积极治疗，改善患者妊娠结局

免疫不良妊娠以存在明确的免疫学异常或风湿性疾病，且反复发生流产、死胎等不良妊娠结局为特点，加强对这一类疾病的警惕，避免误诊和延误诊断，可有效改善患者的妊娠结局。

对于发生2次以上不良妊娠的患者，应进行全面的检查评估，包括有无提示有明确风湿免疫性疾病的症状、特异性自身抗体等免疫学异常。临床发现，在已知的原因中，自身免疫异常和凝血异常是造成不良妊娠的构成比最高的两大原因。因此，对于可疑患者，筛查自身免疫性抗体尤为最重要，特别是抗磷脂抗体最为多见。抗磷脂抗体形成导致的抗磷脂综合征是导致不良妊娠的重要原因之一，有专家认为，不管是何种类型的不良妊娠，包括反复辅助生殖失败，均需重点考虑有无抗磷脂综合征。

对于明确诊断的免疫相关不良妊娠患者，应根据相应疾病给予规范的治疗。以抗磷脂综合征为例，预防妊娠并发症的策略是使用低剂量阿司匹林和预防剂量的普通或低分子量肝素。在治疗期间应密切监测抗磷脂抗体水平，以调整用药。若筛查还发现有组织非特异性抗体、抗核抗体等阳性，临床有必要进一步检查患者是否合并风湿免疫性疾病，如SLE、干燥综合征等，治疗方案常以小剂量激素+羟氯喹为基础进行抑制自身免疫系统治疗，同时配合其他药物如补充钙剂，降低药物不良反应发生率。而近年来环孢素用于复发性流产及不良妊娠治疗成为了生殖领域的热点。研究表明环孢素A具有对妊娠免疫与绒毛细胞滋养细胞的双重调节作用，以减少免疫相关不良妊娠事件[国际生殖健康/计划生育杂志, 2011, 30(3):230-233]。此外，环孢素（CsA）治疗难治性不明原因复发性流产（URSA）也有较好的治疗效果，其可通过调节免疫平衡达到保胎作用[临床军医杂志,2017(10):1039-1041]。