药物临床价值的评估应该充分考虑研究目的和临床定位的价值，以及临床前研究和临床试验期间的获益风险评估。其中，临床试验期间药物价值评估主要是考虑了安全性风险承受后以疗效为主的临床获益。临床获益一般是指药物对患者感觉、功能或生存等方面有临床意义的积极、正向的影响，即临床使用效果。这是临床价值评价的最基本体现。

在临床试验中，除了安全性评价外，通常以使用疗效是否具有临床意义及其大小来评价药物的临床价值。FDA 也规定，药物的临床试验不但要证明药物有效性，并且其疗效也应该具有临床意义。疗效具有临床意义一般指满足临床治疗的基本需求，即对药物临床价值的低限要求。除了因为治疗的疾病有生命危险或可能导致不可逆发病率或是一种传染性疾病或者因为新药疗效不如已有的治疗药物，从而对患者或公众造成危险的情况外，目前FDA 尚没有要求通过疗效比较研究说明药物的相对疗效。

近10 年，在FDA 和EMA 批准的新药中，只有不到三分之一的新药被认为具有较高治疗价值。尽管加速批准的药品比非加速批准的药品更有可能具有较高的临床价值，但大多数由FDA 批准的加急药品其治疗价值仍然不高。可见，在药物研发阶段对药物临床价值的评价和认识尚存在不足。

药物研发的目的是为了满足预防、治疗疾病的临床需求。而临床需求应根据患者或医生等对临床防病治病的需要来确定，临床需求则要求进行药物疗效比较以说明药物相对疗效和临床价值。

《药品临床综合评价管理指南（试行）》通过定量分析，在有效性评价方面，拟评价药品及参比药品的临床效果进行大人群测量，判断是否获得重要的健康收益。其核心指标主要包括生存率、控制率、疾病进展，以及用于计算QALY的生存质量指标等。药物的临床价值主要是看其解决的问题对患者寿命和生存质量影响的大小。因此，药物研发目的和临床定位应该针对影响寿命的生存率、生存时间、疾病控制率、延缓疾病进展，以及影响生存质量的生存状况、功能缺陷、与疾病相关的主要症状、体征等指标的治愈、控制或改善等。

根据试验目的，临床试验设计和疗效评价需要考虑纳入人群、干预措施、对照药物、结局指标、临床试验设计类型、样本量计算、统计分析等。

药物的临床价值主要通过疗效比较的临床对照试验来确证。从有效性方面来看，对于缺乏治疗措施的疾病或疾病相关人群，一般采用安慰剂对照或基础治疗对照加载的优效性设计以确证其临床价值；对于具有有效治疗方法的，一般应使用标准的有效治疗方法对照，根据研究目的不同，可以使用优效、等效或非劣效设计；使用等效或非劣效设计也可以有安全性、经济性、顺应性等其他方面的优势说明其临床价值。

3.1 对现有治疗药物和措施疗效的评估

药物临床价值和临床意义的评估建立在与当前已有的标准治疗药物或标准治疗措施比较的基础上。因此，进行药物临床价值评价一般可以通过药物临床试验，即对有相同目标适应证人群和临床定位、临床试验设计的Meta分析，特别是通过对其在规范的安慰剂随机对照试验（RCT）中的疗效分析，以及在真实世界中效果的Meta 分析，明确现有治疗措施的疗效大小、安慰剂状态下疾病的自身转归情况，并结合新药在探索性临床试验的结果，作为确定确证性临床试验中有临床价值和临床意义的效应量估计的参考。这与在医疗器械非对照临床试验评价的靶值和目标值相似，为具有临床价值和临床意义的估计目标值的确定提供参照，对等效、非劣效临床试验等效界值、非劣效界值的确定、样本量的估计提供参考依据。

3.2 药物疗效的临床价值/临床意义的评估

药物临床试验结果显示药物疗效不但需要具有统计学差异，还需要有临床意义，即反映药物的临床价值。疗效差异具有临床意义是药物注册上市的基础。但疗效多少才算有临床意义，缺乏一致公认的标准和定义。

临床意义的确定依赖于疾病、适应证特点、治疗范围、药物类型和主要的疗效终点、疾病治疗现状、药物安全性获益风险等多种因素。优效性临床试验除了要求试验药物与对照组比较具有统计学差异外，试验药物还要优于对照组的平均差异，即大于研究者或医学/科学家预先确立的有临床意义的差异，从而确立这种新药的疗效具有临床意义和临床价值。对已有较好临床疗效的治疗药物的疾病和临床定位，具有临床价值可要求其试验药物在临床获益方面等效于标准治疗药物，或不劣于现有的标准治疗措施的临床疗效可接受程度（由非劣效界值确定）降低，但可显示其他方面的优势。这种情况下，优效试验中有临床意义的差异、等效性试验中的等效界值或非劣效试验中的非劣效界值设定就是药物临床价值评估的关键。但由于无共识性的标准和定义，除了部分适应证外，现行的药品注册相关法律法规并非都要求与现有的治疗药物进行疗效比较。因此，很多药物注册上市要求是优于安慰剂且具有临床意义即可；有的非劣效性试验，也主要是为了证明药物的有效，而不要求与对照药物疗效相似或接近 ；有些疾病因为其临床试验中主要疗效指标结果与安慰剂中的差异而差异多少才算有临床意义并无共识性标准。而在新药临床试验实际评价中，主要是根据其统计学差异来判断，因此严重影响了新药研发和注册上市对药物临床价值的评估。

3.3 各类疗效指标选择中临床价值的考虑

长期以来，在疗效指标设计和选择时对其临床意义的考虑较少。疗效指标设计和选择应考虑其临床价值和临床意义，尤其是主要终点指标和关键的次要终点指标等。药物临床价值的直接证据来自于生存（survives）或反映患者感觉或日常功能（feels，functions）方面有临床意义的变化的临床试验有效性终点的评估。因此，临床试验的主要终点指标应是对患者生存、功能或感觉等的直接测量，或者是替代以上指标被广泛认可的替代终点指标。

在确定临床试验终点指标时，一般会根据临床试验目的和临床定位考虑终点指标的选择，并根据终点指标反映药物临床价值的大小等情况，确定其作为主要终点指标还是次要终点指标，在次要终点指标中还可能根据其反映临床价值情况区分其是关键的次要终点指标还是一般的次要终点指标等。不同类型的终点指标，考虑其临床价值和临床意义的时间点和方式可能不同，有的需要在临床试验终点指标设计和选择时考虑，而有的需要在临床试验的结果分析时考虑。

3.4 药物注册上市中的疗效比较研究

本文通过药物疗效比较研究探讨药物上市价值和临床意义的重要方法。虽然从法规层面没有要求通过药物疗效比较研究来说明药物的上市价值，但从药物临床价值的评价策略看，更多是在临床试验中增加标准治疗药物的疗效比较研究。同时，我们也看到，随着相关适应证有效治疗药物的逐渐增多，较差的疗效不能给患者带来更多获益。因此，药物注册上市对疗效的要求也会逐渐提高。如果为缺乏治疗方法的适应证，其第1 个批准注册上市的药物疗效标准往往较低，而此后批准的注册的疗效标准会逐渐提高。如治疗克罗恩病主要疗效观测指标是克罗恩病活动指数（CDAI），CDAI50（ 减轻50%）变化被认为是最小临床意义变化值（MCID），批准的第1 代生物制剂（TNF）的主要疗效指标为CDAI-70 应答（减轻70%），批准的第2 代生物制剂（如乌司奴单抗注射液、 维多珠单抗注射液）的主要疗效标准为CDAI100 应答和CDAI 缓解，而现在的标准为CDAI 缓解和肠镜显示病理的应答同时符合要求等。另外，高血压、高脂血症、糖尿病以及多种感染性疾病等，如得不到较为有效治疗，会产生严重的后果，且现在已经有较好治疗药物适应证的新药研发。因此，其注册上市一般需要与已上市的标准治疗药物进行比较，以说明其临床价值和临床意义。

综上所述，新药临床试验设计和评价中应充分重视药物临床价值的评估，药物注册上市需要同时具有统计学差异和临床意义才能说明药物的基本临床价值，这是药物注册上市的低限要求。药物的临床价值和临床意义更多地体现在与同类适应证和治疗作用的已上市标准药物和治疗措施进行疗效比较研究，以优效、等效性或非劣效比较，说明研发的新药在临床疗效和安全性方面的优势和特色，以证明药物上市的临床价值。在新药临床试验设计的试验目的、估计目标的确定、试验比较类型及对照的选择、疗效指标的选择和疗效统计分析、相关界值的确定时，都应该充分考虑临床价值的要求。

来源：中国食品药品监管杂志  作者刘炳林 杨娜 吴艳 侯晨晨